Hipercolesterolemia familiar:

José M García Mateo, MD, FACE

Endocrinólogo y Lipidólogo Certificado
Presidente Electo Sociedad Puertorriqueña de Endocrinología y Diabetología

La hipercolesterolemia familiar (HF) es un trastorno genético caracterizado por niveles altos de colesterol en la sangre, específicamente de lipoproteínas de baja densidad (LDL o "colesterol malo"). La HF puede causar ataques cardiacos y accidentes cerebrovasculares a una edad más temprana de lo habitual. Existen 2 tipos de hipercolesterolemia familiar: heterocigótica u homocigótica. Ambas formas son, en la mayoría, autosómicas dominantes. La más común es la HF heterocigótica, en la que solo uno de los alelos está defectuoso, y cuya prevalencia es de 1:250. La HF homocigótica es menos común, más severa, ocurre a edades más tempranas, tiene complicaciones cardiovasculares más severas y su prevalencia es de 1:200,000. A raíz de la disponibilidad de mejores métodos diagnósticos, su prevalencia ha aumentado en los últimos años.

El tipo de colesterol que es muy alto en HF se llama colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C). Las personas con HF a menudo se ven sanas y pueden tener este trastorno sin darse cuenta. Estas tienen mutaciones en sus genes, que limitan la capacidad del cuerpo para eliminar el colesterol, lo que aumenta la cantidad de colesterol en el torrente sanguíneo. Los niveles anormalmente altos de colesterol en la sangre pueden provocar problemas graves y potencialmente fatales en el corazón y en los vasos sanguíneos, como el ataque cardiaco, el accidente cerebrovascular e, incluso, la muerte. Esto se debe a la acumulación progresiva de placa que bloquea las arterias.

Diagnóstico y síntomas

La HF se suele diagnosticar mediante una prueba de colesterol en la sangre ("panel de lípidos"), considerando los antecedentes personales y familiares.

Aunque las guías terapéuticas para el manejo de hipercolesterolemia de la Asociación Americana del Corazón (ACC) de 2018 recomiendan que el perfil de lípidos en sangre puede ser evaluado sin estar en ayunas, cuando se sospecha una etiología familiar, la prueba se debe hacer en ayunas. Los signos de HF también pueden ser visibles durante un examen físico. Estos pueden incluir depósitos amarillos en la piel (xantelasmas), un anillo blanco en la parte coloreada del ojo (arco corneal) en pacientes de menos de 45 años y depósitos de colesterol en los tendones de las manos, los codos y los tobillos (xantomas).

Recientemente, la Asociación Nacional de Lípidos (NLA) recomienda el uso de pruebas genéticas para detectar casos tempranos en familiares de primer y segundo grado. En el caso de encontrarse la condición, se evalúa cuál es el tipo de mutación y se busca la misma en los integrantes de la familia, lo que se conoce como prueba de cribado en cascada. En las familias en las que se ha diagnosticado HF, se aconseja que los niños se hagan la prueba de mutación genética desde los 2 años. Esto permite cambios tempranos en la dieta para fomentar una alimentación saludable. Algunos niños con niveles muy altos de colesterol –o con un familiar cercano con ataque cardiaco o accidente cerebrovascular de inicio muy temprano– pueden necesitar tratamiento con medicamentos para reducir su colesterol en la sangre a un nivel más seguro.

Las mutaciones más comunes en esta condición son en: receptores de LDL, apolipoproteína B y ganancia de función en la enzima PCSK9. La mutación más común es en el receptor de LDL, que se encarga de recoger el LDL del torrente sanguíneo y que, al fallar, sube a niveles muy altos. La segunda más frecuente es en apolipoproteína B, que se encuentra en el LDL y otras lipoproteínas, y se encarga de pegar el LDL a su receptor en la célula del hígado para ser metabolizado; si esta falla, lleva a la misma condición. La mutación menos común es en la ganancia de función de PCSK9, enzima que previene el reciclaje de receptores de LDL a la superficie de la célula del hígado, disminuyendo el número de estos y la capacidad para recoger el LDL del torrente sanguíneo. La función de esta enzima está aumentada en dicha mutación, llevando también a HF. Cuando la mutación compromete ambos alelos (homocigótica), ocurre a edades más tempranas (en la niñez, inclusive), es más severa y, si no se trata bien, lleva a una mayor mortalidad.

La hipercolesterolemia familiar (HF) es un trastorno genético caracterizado por niveles altos de colesterol en la sangre. Crédito foto: Shutterstock.

Tratamiento:

­- Modificaciones de estilo de vida:
Las personas con HF deben seguir una dieta saludable para el corazón y que limite las grasas saturadas, tratar de mantener un peso saludable, realizar 2.5 horas de actividad física moderada o 75 minutos de actividad física vigorosa semanalmente, limitar el consumo de alcohol y no fumar ni usar productos de tabaco.

­- Medicamentos:
Las estatinas son los principales medicamentos para reducir el LDL. En su mayoría, tienen evidencia científica probada de disminución de eventos cardiovasculares y de mortalidad. En los adultos con HF se recomiendan estatinas a dosis de alta intensidad (disminuyen más del 50% del colesterol LDL de base), siempre y cuando sean toleradas; de lo contrario se deben usar las dosis máximas toleradas, tomando en cuenta las mialgias asociadas con estos medicamentos. Lovastatina, fluvastatina, atorvastatina, simvastatina y rosuvastatina tienen aprobación para uso desde la edad de 10 años. La pravastatina y pitavastatina tienen aprobación para uso desde los 8 años. El uso de estatinas en pacientes pediátricos es en general a dosis más bajas. Si no se logra bajar un 50% o no se llega a niveles de LDL óptimos individualizados para el paciente, se pueden utilizar medicamentos de otro tipo.

Ezetimibe es uno de los medicamentos orales que reduce en cerca del 20% el LDL y que, según evidencia en un ensayo clínico, reduce los eventos cardiovasculares.

El ácido bempedoico es otro medicamento oral aprobado recientemente, con mecanismo de acción similar a las estatinas con acción en la cascada de producción de colesterol en la liasa de citrato ATP (ACL), pero carece de evidencia en reducir los eventos cardiovasculares.

Los secuestradores de ácidos biliares y la niacina son otros medicamentos orales utilizados para reducir el colesterol LDL, con menos recomendaciones en las guías de manejo por carencia de ensayos clínicos con beneficios cardiovasculares y pobre tolerancia.

Otros medicamentos –llamados anticuerpos monoclonales al PCSK9– se administran como inyecciones s.c. cada 2 a 4 semanas. Estos son los más eficientes con reducción del LDL a más del 60% por encima de estatinas con o sin ezetimibe, y hay ensayos clínicos con evidencia de reducción de eventos cardiovasculares en pacientes con HF y enfermedad aterosclerótica cardiovascular de un riesgo mayor. De estos, evolocumab está aprobado para HF heterocigota desde los 10 años. Se aprobó recientemente inclisiran, un medicamento de este tipo con un mecanismo diferente para reducir directamente la producción de PCKK9, sin necesidad de anticuerpos. Este se administra s.c., luego a los 3 meses y después cada 6 meses. El ensayo clínico para reducción de eventos cardiovasculares está en proceso.

Para la HF homocigótica hay solo una cantidad limitada de medicamentos, ya que estos pacientes responden pobremente a estatinas y a otras terapias antes mencionadas. El medicamento oral lomitapide es un inhibidor de la enzima microsomal triglyceride transfer protein (MTP) para reducir el LDL, nonHDL y apoB en pacientes con HF homocigótica. Se deben monitorear las enzimas hepáticas antes y durante el tratamiento, y regular la dosificación lentamente debido a efectos secundarios de hepatotoxicidad. No se ha demostrado reducción de eventos cardiovasculares.

Los anticuerpos monoclonales a PCSK9 están aprobados para la misma indicación en pacientes con HF homocigótica y, uno de estos, evolocumab, para menores desde los 10 años. Recientemente se aprobó evinacumab, un anticuerpo monoclonal al ANGPTL-3 para reducir el LDL por infusión i.v. una vez al mes en pacientes con HF homocigótica.

­- Aféresis del LDL:
La aféresis de LDL es una terapia médica para pacientes que no pueden cumplir con el objetivo de colesterol LDL con medicamentos y cambios en el estilo de vida. Este procedimiento elimina físicamente el colesterol LDL de la sangre. La sangre se extrae de un brazo y pasa por un filtro especial que elimina el colesterol LDL. La sangre recién filtrada, con un nivel de LDL mucho más bajo, se devuelve al otro brazo. Los médicos monitorean a los pacientes durante el procedimiento, que toma de 2 a 3 horas y suele realizarse una vez cada dos semanas. El uso de esta modalidad de terapia ha disminuido debido a la disponibilidad de alternativas más eficientes para reducir el LDL, como los inhibidores de PCSK9.

­- Guías de manejo:
Las recomendaciones recientes para el manejo de HF sugieren reducir el LDL más del 50% de su nivel base (no tratado) y, con esta reducción, llevar a un LDL individualizado dependiendo del riesgo cardiovascular del paciente a menos de 70, menos de 100 o menos de 130 mg/dL.

Se debe estimar también el riesgo residual con el nonHDL (la resta del colesterol total menos el colesterol HDL), el cual debe estar en cerca de 30 mg/dL sobre el LDL recomendado, en menos de 100, menos de 130 y menos de 160 mg/dL.

Luego de alcanzar niveles adecuados de LDL y nonHDL, se debe evaluar a aquellos pacientes que aún puedan tener riesgo adicional cardiovascular midiendo apolipoproteína B. Esta debe estar en menos de 90 u 80 mg/dL, dependiendo del nivel de riesgo.

Se ha puesto recientemente mucho énfasis en los pacientes con HF y, en especial, en aquellos con eventos cardiovasculares, cerebrovasculares y estenosis de la válvula aórtica, a la evaluación de sus niveles de lipoproteína(a) (Lp(a)). Su elevación es comúnmente hereditaria y asociada a HF, mayormente en aquellos con eventos recurrentes a pesar de estar tratados agresivamente. Un nivel de Lp(a) mayor de 50 mg/dL o mayor de 100 nmol/L se considera alto y se debe ser agresivo en la reducción del LDL. En relación a esto, un oligonucleótido antisentido para disminuir la síntesis de Lp(a) viene siendo evaluado en estudios para su posible uso futuro.

­- Especialista en lípidos:
Si el paciente tiene HF y no tolera un medicamento como estatinas o no logra reducir su colesterol LDL adecuadamente con medicamentos y cambios en el estilo de vida, es importante consultar a un especialista en lípidos, al igual que en los pacientes de edad temprana como niños y adolescentes con HF (ver Asociación Nacional de Lípidos - NLA, www.lipid.org-.).

Referencias

1. Grundy S, Stone N. Guideline on the Management of Blood Cholesterol. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2019; 139: e1082–e1143.
2. Handelsman Y, Jellinger P, et al. Consensus Statement by AACE/ACE on Management of High Cholesterol and Prevention of Cardiovascular Disease Algorithm. Endocrine Practice. 2020(10). Vol 26.
3. Brown, E; Sturm, A, et al. Genetic testing in dyslipidemia. J Clinical Lipidology. Vol: 14. Issue 4: p398–413.
4. Wilson P, Jacobson T, et al. Lipid measurements in the management of cardiovascular diseases. J Clin Lipidology. Vol: 15 (5): p629–648.
5. Wilson D, Jacobson T: Use of lipoprotein in clinical practice. J Clinical Lipidology. Vol. 13. Issue 3: p374–392.