Mecanismos patofisiológicos en COVID-19

José M García Mateo, MD, FACE

Presidente, Sociedad Puertorriqueña de Endocrinología y Diabetología

Resumen

La diabetes es una de las comorbilidades que más se asocian a la severidad de la infección por el coronavirus novel SARS-CoV-2, que causa un daño severo y agudo en el sistema respiratorio. Los pacientes diabéticos tienen más riesgo de complicaciones respiratorias severas o de fallo en múltiples órganos asociados a este virus. Esto ocurre con más frecuencia cuando el paciente diabético tiene un pobre control glucémico y metabólico. Dependiendo de la región, del 20% al 50% de los pacientes en esta pandemia padecen de diabetes. Ya que existe esta asociación entre diabetes y COVID-19, algunos expertos en diabetes y endocrinología han desarrollado recomendaciones prácticas para el manejo adecuado durante la pandemia. Para esto, necesitamos conocer los mecanismos de la relación entre la infección por coronavirus y la diabetes.

Introducción

Desde enero de 2020 venimos enfrentado la pandemia inesperada causada por el virus SARS-CoV-2, que ya se ha convertido en una catástrofe global. Se ha demostrado que una gran cantidad de personas con COVID-19 tiene comorbilidades como diabetes, hipertensión arterial y enfermedad cardiovascular. En pacientes con estas condiciones, se ha notado un peor pronóstico asociado a la infección. Varios estudios han demostrado que la infección con COVID-19 se asocia a un deterioro en la glucemia del paciente diabético afectado. En base a esto, un grupo de expertos en diabetes ha desarrollado recomendaciones para el manejo de la diabetes en pacientes con COVID-19. Esto complementa las recomendaciones ya existentes para el manejo de la diabetes, tomando en cuenta los puntos claves en aquellos pacientes que se encuentran afectados además con COVID-19 (ver Figura 1).

Palabras claves: COVID-19, ECA2 (enzima convertase de angiotensina 2), DPP4 (Dipeptidil peptidase 4), cetoacidosis, iECA (inhibidores de enzima convertase de angiotensina), BRA (bloqueadores del receptor de angiotensina).

Relaciones entre diabetes y COVID-19

Observaciones epidemiológicas han demostrado que los desenlaces fatales en los pacientes diabéticos con COVID-19 son aproximadamente un 50% más frecuentes que en los no diabéticos. Esto se debe a deficiencias en el sistema inmune, a comorbilidades asociadas y a la asociación de la diabetes tipo 2 con una edad más avanzada. Estos pacientes tienen una alta incidencia de enfermedad cardiovascular, lo que puede complicar el cuadro durante una infección aguda, como el COVID-19.

Entre los mecanismos que relacionan la diabetes con un peor pronóstico a la infección por COVID-19, está la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA-2 o ACE-2). ECA-2 se vincula a la facilitación del ingreso del virus SARS-CoV-2 a las células y al proceso inflamatorio. Además, la expresión de ECA-2 en las células beta pancreáticas puede afectar la secreción de insulina. Esto último sugiere que no solo la infección puede llevar a un descontrol de la glucemia en el paciente con historial de diabetes, sino que también puede aumentar el riesgo del diagnóstico de diabetes en un paciente sin esta condición. Este daño a la célula beta también es una posible explicación de varios casos en Italia de pacientes con COVID-19 y con cetoacidosis diabética al momento de la admisión y con resistencia severa al tratamiento con insulina en altas dosis (y desproporcionado a su estado crítico).Otro mecanismo potencial está en la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP4), la cual también actúa como un receptor para la función del virus. Aún se desconoce si el uso de medicamentos que inhiben esta enzima (los que se usan actualmente para el control glucémico en pacientes diabéticos tipo 2) tiene un efecto en la reducción del proceso infeccioso del COVID-19.

Una reciente publicación sobre el comportamiento de la replicación de virus tipo RNA explica de una manera muy convincente la relación de este con el estado de hiperglucemia. La exagerada replicación viral asociada a la hiperglucemia lleva a una diseminación viral en células de diferentes sistemas como el respiratorio, el cardiovascular y el endocrino, entre otros, desatando una reacción inflamatoria diseminada (ver Figura 2). El estado hiperglucémico causa un ingreso exagerado de glucosa a la célula, lo que lleva a que el virus en esta la utilice como sustrato para la glicólisis, promoviendo la replicación viral. A su vez, uno de los productos de la glicólisis –el ácido pirúvico– sirve como sustrato para la lipogénesis, lo que promueve aún más la replicación viral.

Figura 2

Implicaciones en el manejo de la diabetes

Seguimiento del control metabólico y glucémico:
Además de las medidas generales recomendadas por la Organización Mundial de la Salud (WHO) y el Centro de Control de Enfermedades (CDC), es importante que el paciente diabético mantenga sus controles médicos regulares. La telemedicina es una alternativa viable para disminuir la exposición en pacientes con mayor riesgo, aunque con limitaciones para la evaluación clínica total. Esta forma de evaluación ha obtenido mucho apoyo durante la pandemia y ha funcionado con éxito en la mayoría de los casos. Sin embargo, el paciente con múltiples complicaciones relacionadas o no con la diabetes y que requiere una evaluación más completa tomando signos vitales y examen físico y que no tenga diagnóstico de COVID-19, puede considerar la opción de visitar a su proveedor de salud. Esto requiere que las facilidades de este último cumplan con las recomendaciones para prevenir el contagio.

Hiperglucemia y condiciones asociadas:
La mayoría de los pacientes diabéticos tiene el síndrome metabólico que incluye obesidad, hipertensión y dislipidemia. El manejo de todos estos aspectos es de crucial importancia.

Durante esta pandemia ha surgido una controversia sobre el uso de inhibidores de ECA y BRA, los cuales son medicamentos de primera línea en la diabetes para el manejo de hipertensión y, a su vez, tienen beneficios cardio y renoprotectores. Las diferentes organizaciones internacionales en endocrinología, diabetología, cardiología y nefrología han tomado la posición de recomendar mantener el uso de estos agentes en pacientes tratados, ya que la evidencia científica sobre su beneficio es contundente. Algunas teorías sin base clara no tienen el apoyo para cambiar estas recomendaciones establecidas. La Sociedad Puertorriqueña de Endocrinología y Diabetología y otras organizaciones locales han mantenido esta misma posición. Las estatinas tienen efectos antiinflamatorios que podrían aumentar la expresión de ECA-2. Aunque surgió la opinión de que esto podría tener relación con un aumento en la severidad por COVID-19, al igual que con los medicamentos antes mencionados, esta carece de base científica y su uso debe mantenerse para el control de lípidos y para la reducción de eventos cardiovasculares en pacientes diabéticos.

Se debe poner énfasis en el monitoreo de glucosa –ya sea por glucómetros tradicionales o de uso continuo–ya que un pobre control glucémico podría aumentar las complicaciones relacionadas con la diabetes y con el COVID-19. El proceso inflamatorio de una infección viral puede aumentar la resistencia a la insulina y aumentar los requerimientos de esta. Detectar rápido estos cambios con un buen monitoreo es de suma importancia. Los pacientes con diabetes tipo 1 o tipo 2 que dependen del uso de insulina están en mayor riesgo de una complicación de cetoacidosis diabética durante un proceso inflamatorio como el del COVID-19, por lo que, además de evaluar la glucosa, se deben monitorear las cetonas en sangre o en orina en caso de sospecha de esta complicación.

Uso de fármacos antidiabéticos en COVID-19

Metformina
Si el paciente está deshidratado o con fallo respiratorio, el riesgo de acidosis láctica aumenta. Esto es más común con la metformina, la cual debe descontinuarse inmediatamente en estos casos. En una enfermedad aguda, la función renal puede deteriorarse, pudiendo llevar a un acúmulo exagerado en los niveles de metformina y aumentando el riesgo de acidosis láctica.

Inhibidores de cotransportadores de sodio glucosa tipo 2:
Estos fármacos (presentaciones en el mercado: canagliflozina, empagliflozina, dapagliflozina y ertugliflozina), cuyo mecanismo innovador permite eliminar el exceso de glucosa en sangre, están aprobados para el manejo de diabetes tipo 2 y se han usado en estudios clínicos y por juicio clínico en diabetes tipo 1. El uso de 3 de estos (canagliflozina, empagliflozina y dapagliflozina) ha aumentado últimamente por su beneficio cardiorrenal en pacientes diabéticos tipo 2 e, inclusive en los no diabéticos. No obstante, estos están asociados a deshidratación y a cetoacidosis en situaciones de enfermedad inflamatoria aguda. Durante una pandemia como la actual, se debe detener el uso este tipo de medicamentos. Tampoco debe iniciarse o continuar su uso durante una enfermedad respiratoria severa. Si se utiliza por juicio clínico en diabetes tipo 1, se debe considerar descontinuarlo durante la pandemia. La función renal debe ser monitoreada más de cerca en todos estos pacientes ya que estos fármacos podrían aumentar el riesgo de fallo renal agudo.

Por su mecanismo de acción y los beneficios demostrados, estos fármacos han sido atractivos como posibles terapias para interrumpir el proceso inflamatorio del COVID-19 asociado a daño celular y a complicaciones metabólicas. Uno de estos, dapagliflozina, es parte del estudio multicéntrico, randomizado, DARE-19, que tiene como principal objetivo determinar si dapagliflozina 10 mg es superior a placebo en reducir la progresión, las complicaciones y la mortalidad en los pacientes hospitalizados con COVID-19.

Inhibidores de dipeptidil peptidasa 4 (DPP4i):
Incluyen linagliptina, alogliptina, sitagliptina y saxagliptina. Estos son bastante seguros y bien tolerados y no se debe hacer modificaciones mayores, excepto en caso de insuficiencia renal, donde la dosis de todos ellos, excepto linagliptina, debe ser ajustada.

Agonistas del receptor de péptido similar a glucagon (GLP1):
Estos incluyen exenatide, lixisenatide, dulaglutide, liraglutide y semaglutide. Pueden causar síntomas gastrointestinales como náuseas y vómitos, así que se deben descontinuar en caso de deshidratación e insuficiencia renal aguda. Por su efectividad en el control glucémico, en la ausencia de hipoglucemia y por los beneficios cardiorrenales demostrados en diferentes estudios publicados, estos también han sido atractivos como posible terapia en pacientes con COVID-19.

Insulina
Es el único tratamiento que se debe usar en el paciente hospitalizado. No se debe parar su uso, en especial en los pacientes con diabetes tipo 1 o tipo 2 con deficiencia severa de insulina (en especial la insulina basal). Es importante el monitoreo de glucosa en un estado agudo, y ajustar las dosis en base a los valores de glucosa obtenidos y al estado clínico del paciente.

Comentario

Es claro que estas recomendaciones se basan en opiniones de expertos en el tema, ya que es muy corto el tiempo para tener un estudio a largo plazo. A pesar de esto, hay varias terapias prometedoras para el manejo del proceso inflamatorio agudo del COVID-19 que afecta mayormente el sistema respiratorio. Los estudios más importantes deben centrarse en quienes están en mayor riesgo de complicaciones por el virus, como los pacientes con diabetes, más aún en aquellos con múltiples complicaciones crónicas.

Hoy en día, muchos piensan que una vacuna es la luz al final del túnel. Sin embargo, cuando esta esté disponible, debe darse prioridad a las personas en mayor riesgo. Por el momento las recomendaciones mencionadas en este artículo son una buena guía para reducir y prevenir complicaciones en la población diabética.

Referencias

1. Bernstein S, Rubino F, et al. Practical recommendations for diabetes in patients with COVID-19. Published online thelancet.com. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(20)30152-2
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5. COVID-19 Clinical Guidance for the Cardiovascular Care Team [PDF]. (2020, March 6). American College of Cardiology.
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