¿Por qué siguen ocurriendo eventos cardiovasculares significativos a pesar de las estatinas?

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Ernesto J. Solá Sánchez, MD
Endocrinólogo de Adultos

Los eventos cardiovasculares significativos tales como el infarto no fatal cardiaco, el evento cerebrovascular no fatal y la muerte cardiovascular son el peor desenlace que puede ocurrir en la mayoría de las condiciones crónicas progresivas, entiéndase principalmente la diabetes mellitus, la enfermedad renal crónica o las enfermedades reumatológicas. Estas, a su vez, componen la primera causa de muerte en los Estados Unidos, seguida por el cáncer y, en tercer lugar, el COVID-19.

Factores de riesgo

A través de los años se han identificado factores de riesgo como pueden ser la edad, la hipercolesterolemia, el uso del cigarrillo, la vida sedentaria, la obesidad, una dieta pobre, un índice ABI (índice tobillo-brazo) menor a 0.9 (con o sin claudicación o amputaciones previas), hipertensión y diabetes.

Impacto de las estatinas en LDL

Los estudios fundamentales de las estatinas nos demostraron una reducción del riesgo de muerte en hasta un 40%, tanto así que con cada paciente a riesgo siempre se debe tener una charla sobre su uso. Las estatinas están indicadas en personas de alto riesgo cardiovascular, que se definen como: pacientes menores de 40 años con LDL sobre 190, historial de hipercolesterolemia familiar, historial de enfermedad prematura en la familia directa o a cualquier edad después de un primer evento. También se recomiendan en personas mayores de 40 años sin diabetes, pero con múltiples factores de riesgo y/o sobre 7.5% de riesgo calculado a 10 años. Se recomienda fuertemente en pacientes mayores de 40 años con diabetes mellitus, tengan o no factores de riesgo o eventos previos. Nuestra meta siempre será exponer al paciente a la mayor intensidad de estatina posible con metas específicas individualizadas para la disminución del LDL. En un paciente a riesgo extremo, se busca una reducción importante menor a 55 mg/dL. Como herramientas adicionales para reducir el LDL a la meta deseada y poder aumentar el beneficio cardiovascular, contamos con ezetimibe y con los inhibidores de PCSK9, entre otros.

Riesgo residual y alternativas terapéuticas

Entonces: ¿por qué vemos eventos progresivos a pesar de haber modificado favorablemente los factores de riesgo y de haber reducido con estatinas el LDL?

Se habla del concepto de riesgo residual. Existen factores independientes al LDL que, cuando están presentes, promueven la progresión de la enfermedad aterosclerótica.

La hipertrigliceridemia persistente se considera uno de estos factores. Estas lipoproteínas se consideran aterogénicas. La meta es alcanzar triglicéridos séricos menores a 150 mg/dl. En el estudio REDUCE-IT, con el aceite purificado de icosapent ethyl (Vacsepa®) se demostró una reducción del 25% en el compuesto primario de muerte cardiaca, infarto no fatal, apoplejía no fatal, revascularización cardiaca o angina inestable. En este estudio, se seleccionaron pacientes con triglicéridos entre 135 y 499 mg/dl que estaban en terapia convencional. Su beneficio fue añadido a las estatinas y sin tomar en cuenta el grado de reducción de los triglicéridos. Este estudio busca atacar los triglicéridos y su metabolismo, como factor importante en la reducción de eventos, más allá del LDL.

La Lp(a) -lipoprotina A-, parecida al LDL pero con una glicoproteína A atada, la cual le da actividad similar a plasminógeno, lo que promueve aterosclerosis, es antifibrinolítica y proinflamatoria. Hay una relación estrecha entre el aumento de Lp(a) y la estenosis aórtica. Un valor por encima de 50 mg/dL ya se considera muy elevado en pacientes con factores de riesgo. No hay terapia dirigida aún. Los inhibidores de PCSK9 muestran una reducción modesta –al igual que exetimibe– pero clínicamente no significativa. Se encuentran en desarrollo medicamentos como los oligonucleótidos antisentido (por ejemplo, pelacarsen) que pueden tener un marcado efecto reductor sobre los niveles de Lp(a).

Otro factor que nutre o estimula el riesgo residual es la inflamación sistémica, la cual puede estar relacionada con elevaciones de marcadores como las interleucinas IL-6 e IL-1β, y también el hs-CRP, los que se han relacionado con la progresión de la enfermedad aterosclerótica.

En 2020, se publicó el estudio CANTOS, el cual muestra el beneficio de canakinumab (inhibidor directo de IL-1β) en reducir eventos significativos adversos cardiovasculares en adultos con infartos al miocardio previos, en los cuales el hs-CRP está sobre 2 mg/L comparado con placebo. Se vio un beneficio en la reducción del fallo cardiaco congestivo, pero también, un aumento en neutropenia y sepsis, por lo que su uso aún no está aprobado para este fin.

Se habla también del beneficio de colchicina. En el estudio COLCOT (Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial) se reportó el beneficio antiinflamatorio de este medicamento al reducir el riesgo de infarto no fatal, la apoplejía no fatal y la revascularización urgente por angina, o la muerte. Estos estudios demuestran que reduciendo la inflamación sistémica se podría reducir el riesgo de un segundo evento aterogénico.

En el estudio COMPASS, se logró demostrar una reducción significativa del 24% en la mortalidad cardiovascular, utilizado rivaroxabán junto con aspirina, atacando los caminos protrombóticos, en pacientes con enfermedad arterial coronaria y periférica. El uso de anticoagulantes añade a lo resultados ya conocidos de una inhibición de los pasos antiplaquetarios con estudios de aspirina, clopidogrel, ticagrelor, entre otros.

La diabetes mellitus sigue siendo uno de los factores de riesgo residual más importantes y modificables. Podemos utilizar en pacientes de alto riesgo o en aquellos que hayan tenido eventos previos algunos medicamentos como los inhibidores de SGLT2 y los agonistas de receptores GLP1. Estos fármacos han demostrado reducir la muerte cardiaca, los eventos adversos significativos cardiacos y la progresión de enfermedad renal crónica y/o la hemodiálisis, más allá del control glucémico, del control de A1C y del LDL.

Comentario

En conclusión, al tratar a un paciente con enfermedad aterosclerótica, no debemos enfocarnos solamente en el LDL y en el uso de las estatinas, ya que sabemos que existe un riesgo residual.

Debemos enfocarnos en el control de los factores de riesgo modificables y, también, en ofrecerle al paciente todas las herramientas disponibles que pueden mostrar beneficio en la reducción de los eventos cardiacos e, incluso, de la muerte cardiovascular.

El riesgo mayor es que una vez ocurre un evento significativo, el segundo ya puede estar por venir.

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