Metformina:

¿Debería seguir siendo primera línea para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2?

Janet Colón, MD
Endocrinóloga

Historia de la metformina

En 1922 se extrajo la metformina (dimetil-biguanida) de la planta Galega officinalis, la cual ha sido utilizada por siglos para tratar a pacientes con problemas de frecuencia urinaria y sed excesiva, síntomas que, sabemos, suelen estar asociados a la hiperglucemia.

En 1957, el médico francés Jean Sterne publicó ensayos clínicos que demostraban que la metformina disminuía la hiperglucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. A partir de 1959, se comenzaron a publicar casos de acidosis láctica y de muertes asociadas a la fenformina, lo que llevó a su retiro del mercado en los Estados Unidos. Esto incluyó también el retiro de la metformina, a pesar de que ambos medicamentos tienen farmacocinéticas distintas. En 1995, DeFronzo y sus colegas de la Universidad de Texas, en San Antonio, demostraron en un estudio clínico que la metformina como monoterapia para el manejo de la diabetes mellitus tipo 2 disminuye la hemoglobina glucosilada (A1C) en un 1.3% en promedio, comparado con un aumento de 0.4% en la A1C en el grupo placebo, y que además es segura. Esto llevó a que en los Estados Unidos se comenzara a utilizar otra vez la metformina y se suspendieran las restricciones de su uso. Desde 2008, la metformina se convirtió en el tratamiento de primera línea para los pacientes con diabetes mellitus tipo 2, tanto en las guías de los Estados Unidos como en las de Europa.

La metformina y sus beneficios cardiovasculares

A pesar de que la metformina ha sido utilizada por años para el manejo de la diabetes mellitus tipo 2, los estudios clínicos han fallado en demostrar una evidencia contundente sobre sus beneficios cardiovasculares o renales.

Los resultados del estudio clínico UKPDS sugieren una reducción en los infartos al miocardio y en la mortalidad, comparado con el grupo control. Sin embargo, el tamaño de la muestra que se utilizó era muy pequeño como para probar los beneficios cardiovasculares en pacientes que fueron tratados con metformina.

Se han publicado múltiples metaanálisis, pero la evidencia no ha sido concluyente. Al momento, no ha habido estudios –prospectivos, placebo-control– dirigidos a estudiar los beneficios cardiovasculares de la metformina. El VA-IMPACT trial es un estudio clínico que se encuentra en proceso, en el que se están evaluando los beneficios cardiovasculares del uso de la metformina en pacientes con prediabetes y enfermedad cardiovascular establecida. Se espera que los resultados de este estudio estén disponibles para 2024. Desde 2008, la FDA requiere que los medicamentos para el manejo de la diabetes mellitus tipo 2 demuestren seguridad cardiovascular. Por tanto, ha habido un aumento en los datos sobre los beneficios cardiovasculares de los nuevos medicamentos para el manejo de la diabetes, tales como los agonistas de GLP-1 y los inhibidores del receptor de SLGT-2. Estos estudios clínicos han demostrado una reducción significativa en los eventos cardiovasculares en los pacientes que utilizan o no metformina como terapia base. Sin embargo, análisis post hoc (o a posteriori) que compararon el grupo de pacientes en metformina con los que no usaban metformina de base no encontraron una diferencia significativa en los beneficios cardiovasculares entre ambos grupos.

La metformina y su rol actual en las guías para el manejo de la diabetes mellitus tipo 2

En 2008, la ADA y la EASD llegaron al consenso de que la metformina –junto a modificaciones del estilo de vida– es la primera línea para el manejo de diabetes mellitus tipo 2. Las guías de manejo de la ADA han permanecido básicamente sin cambios, aunque su enfoque se ha estado dirigiendo hacia resultados clínicos en vez de solamente al control glucémico. Por tal razón, desde las guías de la ADA de 2020, se recomienda comenzar con otros medicamentos como primera línea, independientemente del control glucémico, basado en riesgo de enfermedad renal o cardiovascular. Sin embargo, en 2019, la EASD cambió sus guías proponiendo el uso de los inhibidores de SGLT-2 y de los agonistas de GLP-1 como monoterapia inicial en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida o con alto riesgo de enfermedad cardiovascular, debiendo la metformina ser considerada como de primera línea en pacientes sin enfermedad cardiovascular y de riesgo moderado para enfermedad cardiovascular.

Aunque parecen distintas, ambas guías (ADA y EASD) recomiendan iniciar los inhibidores de SGLT-2 o los agonistas de GLP-1 temprano en el tratamiento de pacientes con alto riesgo de enfermedad renal o cardiovascular.

Conclusión

La metformina ha sido de primera línea para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 por años debido a su eficacia en mejorar el control glucémico por sus efectos neutrales en peso y bajo riesgo de hipoglucemia, así como por su bajo costo.

Sin embargo, los resultados de los estudios clínicos de los agonistas de GLP-1 y de los inhibidores de SGLT-2 han cambiado el enfoque de las guías a dirigirse a resultados clínicos en vez de al control glucémico. Esto lleva a cuestionar si todavía debemos usar metformina como primera línea para el manejo de la diabetes tipo 2.

Para responder esta pregunta, debemos considerar los costos y beneficios adicionales que se obtiene de la metformina. Aunque todavía no tenemos estudios que contesten esta interrogante, lo importante es que debemos ser agresivos en comenzar temprano las terapias con beneficios cardiovasculares y renales en pacientes de alto riesgo, independientemente del control glucémico o de la meta de A1C.

Referencias

Baker C, Retzik-Stahr C, Singh V, Plomondon R, Anderson V, Rasouli N. Should metformin remain the first-line therapy for treatment of type 2 diabetes? Ther Adv Endocrinol Metab. 2021 Jan 13; 12: 2042018820980225. doi: 10.1177/2042018820980225. PMID: 33489086; PMCID: PMC7809522.
DeFronzo RA, Goodman AM. Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. The Multicenter Metformin Study Group. N Engl J Med. 1995 Aug 31; 333 (9): 541-549. doi: 10.1056/NEJM199508313330902. PMID: 7623902.
Rosenstock J, Chuck L, González-Ortiz M, Merton K, Craig J, Capuano G, Qiu R. Initial Combination Therapy With Canagliflozin Plus Metformin Versus Each Component as Monotherapy for Drug-Naïve Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2016 Mar; 39 (3): 353-362. doi: 10.2337/dc15-1736. Epub 2016 Jan 19. PMID: 26786577.