Hipercalcemia por malignidad

Marielly Sierra Mercado, MD
Endocrinóloga Clínica, Board Certified

En la hipercalcemia, el nivel de calcio en la sangre está por encima de lo normal. La hipercalcemia por malignidad, es decir, secundaria a un proceso canceroso, es la complicación metabólica más común de las malignidades y es la causa más frecuente de hipercalcemia en pacientes hospitalizados. Se asocia a una alta mortalidad y morbilidad. Se estima que afecta del 20% al 30% de los pacientes con cáncer, aunque varía de acuerdo al tipo de malignidad y al estadio de la enfermedad. Las malignidades más asociadas a ella son aquellas de tumores sólidos o hematológicos.

Fisiopatología

Tiene fisiopatología variada (Tabla 1) y hay 4 mecanismos principales por los que puede ocurrir:

Producción tumoral de la proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP): conocida como hipercalcemia por malignidad humoral, es la causa más común de hipercalcemia por malignidad, tanto en tumores sólidos no metastásicos, como en el linfoma de non-Hodgkin (un 80% de los casos). En laboratorio, se observan niveles de hormona paratiroidea (PTH) bajos, niveles de vitamina 1,25-D normales o bajos y niveles muy altos de PTHrP;

Metástasis osteolítica: responsable de un 20% de los casos. Se debe a la destrucción ósea (osteólisis), a causa de tumores sólidos con metástasis a hueso o mieloma múltiple (MM). Sin embargo, es menos común en casos de linfoma y leucemia. El tumor sólido más común que produce hipercalcemia por este medio es el cáncer de seno. La destrucción ósea es causada por la estimulación de los osteoclastos debido a factores estimuladores que provienen del tumor y no por las células cancerosas per se. Como resultado, tenemos un aumento en la resorción ósea a nivel local. En las pruebas de laboratorio, podemos encontrar niveles bajos de PTHrP, niveles bajos de PTH, niveles normales o bajos de 1,25-Vitamina D. Un estudio de imagen nos permite ver las lesiones metastásicas óseas;

Producción tumoral de 1,25-dihidroxi-vitamina D (calcitriol): es la causa más común de hipercalcemia por malignidad en linfoma de Hodgkin y, en cerca de un tercio de los casos, de linfoma non-Hodgkin; y

Liberación ectópica de hormona de paratiroides (PTH): ocurre de manera poco común en carcinoma de ovario, carcinoma de células pequeñas de pulmón y carcinoma de células escamosas de pulmón, entre otros. En estos casos, podemos encontrar niveles inapropiadamente normales o elevados de PTH en un paciente con hipercalcemia, en el cual no se han podido encontrar crecimiento de paratiroides.

El calcio se transporta por el torrente sanguíneo unido a proteínas, específicamente albúmina. Por eso, es importante calcular el calcio corregido a albúmina para tener un valor real. La hipercalcemia se puede clasificar como leve (12 mg/dl), moderada (12-14 mg/dl) y severa (>14 mg/dl). En pacientes con hipercalcemia de malignidad, suele haber hipercalcemia moderada a severa. Los síntomas varían y dependen también de la malignidad presente: deshidratación, dolor abdominal, pérdida de apetito, náuseas, vómitos, estreñimiento, cansancio, debilidad, confusión o estado mental alterado, entre otros. Por lo general, los pacientes con hipercalcemia de malignidad necesitan hospitalización cuando hay hipercalcemia moderada a severa.

Tratamiento

El tipo de tratamiento se determina de acuerdo a la magnitud de la hipercalcemia (moderada o severa). Si bien esta condición puede tener diferentes etiologías fisiopatológicas, lo principal es la hidratación. La deshidratación aporta a la hipercalcemia debido a la disminución de la excreción renal del calcio. Los pacientes deben ser hidratados con solución isotónica para promover la expansión de volumen. Un régimen razonable de hidratación es a 200 ml/hr para mantener una producción de orina de 100-150ml/hr. Sin embargo, esto depende de las condiciones médicas que tenga el paciente: (edad, fallo cardiaco, insuficiencia renal, entre otras). El uso de diuréticos, como furosemida, no se recomienda en pacientes que no tienen fallo cardiaco o insuficiencia renal.

Es muy importante medir los niveles de vitamina D 25 y determinar el estado de la función renal del paciente. Si los niveles de vitamina D 25 están elevados, significa que la causa de hipercalcemia puede ser intoxicación con vitamina D y no hipercalcemia por malignidad. El tratamiento también depende la etiología (Tabla 2); como los casos más comunes se relacionan con reabsorción ósea, se recomienda comenzar con terapia de bifosfonatos i.v. Si hay compromiso de la función renal, el bifosfonato debe ser administrado a una velocidad más lenta o a una dosis reducida. Esto se debe a que el daño tubular a nivel del riñón depende de la rapidez con la que se administra el medicamento.

La calcitonina puede ser utilizada para tratar la hipercalcemia de manera aguda y rápida, teniendo en cuenta que su uso continuo luego de 48 a 72 horas puede causar taquifilaxia, es decir, una disminución gradual del efecto del fármaco. Por lo tanto, se recomienda utilizar solo en este periodo de tiempo, permitiendo así que los niveles de calcio en sangre comiencen a mejorar mientras la terapia de bifosfonato actúa. Los bifosfonatos utilizados son pamidronato o ácido zoledrónico. Cuando la terapia de bifosfonatos está contraindicada, se recomienda utilizar denosumab.

Las últimas guías de Endocrine Society (diciembre de 2022) añadieron la recomendación de utilizar la combinación de calcitonina con un bifosfonato endovenoso o denosumab como tratamiento inicial para la hipercalcemia por malignidad severa. Aunque menos comunes, los casos en que la hipercalcemia es causada por exceso de 1,25-vitamina D, deben ser tratados con glucocorticoides ya que estos disminuyen su producción (Tabla 2).

Conclusión

La hipercalcemia por malignidad es por lo general severa y la causa más común de hipercalcemia en pacientes hospitalizados. Su incidencia ha disminuido en los últimos años debido a los nuevos agentes de quimioterapia. Aun así, para el momento en el que se diagnostica hipercalcemia por malignidad, los pacientes suelen tener una prognosis de vida pobre.