Artritis reumatoide:
Rol del metotrexato como herramienta terapéutica
El metotrexato es uno de los medicamentos que más utilizamos los reumatólogos. Sin embargo, existe la idea generalizada de que esta es una sustancia peligrosa y muy tóxica, cuando en realidad es un fármaco que constituye la terapia angular en el manejo de la artritis reumatoide.
Amarilis Pérez de Jesús, MD, FACR, CCD
Especialista en Reumatología
Práctica privada en Caguas, PR
Ex-Presidenta de la Asociación
de Reumatólogos de Puerto Rico
Artritis reumatoide e inflamación
La artritis reumatoide es un proceso inflamatorio que resulta en daño permanente a las articulaciones. Esta condición está asociada a un aumento en la mortalidad y la morbilidad de la población afectada. Por otro lado, el uso del MTX prolonga la sobrevida del paciente, lo que se asocia probablemente a un efecto beneficioso en la mortalidad cardiovascular. La razón de esto es la supresión del proceso inflamatorio y el efecto ateroprotector del MTX.
Se ha demostrado que, independientemente del medicamento utilizado, la supresión temprana de la inflamación es la finalidad más importante en el tratamiento de la AR. Por lo tanto, la meta terapéutica debe ser la pronta remisión de la enfermedad o, cuando esto no es posible, la disminución de la misma a su actividad mínima. Muchas veces esto no es posible con monoterapia de MTX, por lo que se combina el MTX con otros agentes modificadores de enfermedad o con agentes biológicos para tratar de acercarse lo más posible a la meta terapéutica de remisión o actividad mínima de la enfermedad.
En cuanto a la comparación de eficacia y seguridad entre el MTX y los agentes biológicos, se han publicado muchos estudios clínicos. Así, adalimumab, etanercept, golimumab y tocilizumab han sido estudiados en pacientes no expuestos al MTX (naive a MTX). En estos estudios, el MTX fue igualmente efectivo que los agentes biológicos. Pero en términos generales, la mejoría comenzaba más rápido con los agentes biológicos que con el MTX. La inhibición de progresión radiográfica fue mejor con los agentes biológicos que con el MTX y esto probablemente se debe a que los agentes inhibidores del factor necrótico tumoral (anti TNF) además de suprimir la inflamación reducen la actividad osteoclástica. La efectividad de los agentes biológicos fue mejor al añadir MTX.
Mecanismo de acción de metotrexato
El mecanismo de acción del MTX en artritis reumatoide se asocia a su efecto antiproliferativo y de inmunosupresión. Disminuye la proliferación celular, aumenta la apoptosis por células T, aumenta la liberación de adenosina endógena, altera la expresión de las moléculas de adhesión e influencia la producción de citoquinas y otras respuestas humorales. Sin embargo, el modo de acción más probable del MTX en la AR es estimular la liberación de adenosina, que suprime la función inflamatoria de los neutrófilos, macrófagos, células dendríticas y linfocitos involucrados en la patogénesis de una articulación inflamada. Desafortunadamente, hoy día no tenemos manera de predecir qué pacientes van a responder al MTX y cuáles no.
Ruta de administración y dosis
La efectividad de la ruta de administración del MTX fue estudiada y publicada en 2008 por Braun et al. El estudio demostró que quienes recibían el medicamento por vía subcutánea tenían mejor respuesta clínica que aquellos que lo utilizaban por vía oral. Esto no significa que todos los pacientes deban ser tratados por vía subcutánea, pero sí sugiere que a aquellos pacientes que no responden bien al utilizar la vía oral se les puede cambiar la ruta de administración a subcutánea.
La dosis inicial de MTX debe ser de 15 mg/semana (0,2 mg/kg) y subirla a razón de 5 mg/mes hasta la dosis máxima de 25 mg/semana. Cuando se llegue a remisión, por unos meses se puede iniciar la disminución de dosis a 7,5 mg/semana. Algunos autores recomiendan que al llegar a 12,5 mg/semana se cambie la vía de administración, si es por vía oral, a vía inyectable para mejorar la absorción.
Efectos secundarios
Los pacientes con AR que utilizan MTX usualmente tienen una buena tolerancia en comparación con otros agentes modificadores de enfermedad. Los efectos secundarios más comunes, que revierten al descontinuar el MTX, son: elevaciones mínimas en las transaminasas, malestar gastrointestinal y estomatitis. Los efectos secundarios más severos son citopenias, hepatotoxicidad, neumonitis intersticial. En estos casos, el medicamento debe ser descontinuado.
Consideraciones generales:
- El MTX sigue siendo la terapia angular en el manejo de pacientes con AR, ya sea como monoterapia o en combinación con agentes modificadores de enfermedad o agentes biológicos. Es importante es comenzar el tratamiento lo antes posible después de diagnosticar AR;
- El MTX es el agente modificador de enfermedad más evaluado y el más utilizado por los reumatólogos. En dosis de 7,5 a 25 mg/semana alivia el dolor, reduce el número de articulaciones inflamadas, disminuye el contaje articular y mejora la función;
- El MTX parece inhibir la progresión radiográfica más que otros medicamentos;
- La suplementación con ácido fólico reduce los efectos adversos del MTX en el hígado. MTX debe evitarse en pacientes con riesgo de enfermedad hepática o con enfermedad pulmonar preexistente. Es necesario el monitoreo antes y durante el tratamiento con MTX;
- Aunque hay evidencia de que el MTX es seguro antes y durante procedimientos quirúrgicos electivos, es prudente descontinuar su uso entre una semana antes y una semana después de la cirugía;
- El perfil de seguridad del MTX demuestra que no presenta riesgos para el manejo de enfermedades crónicas;
- Los varones envejecientes, con enfermedad crónica y que hayan utilizado otros citotóxicos, son quienes tienen mayor riesgo de desarrollar cáncer;
- En términos generales, la combinación de MTX con un agente biológicos es más efectiva que cualquiera de ellos utilizados como monoterapia;
- Algunos pacientes con AR no responden muy bien a la monoterapia: mujeres, fumadores activos, personas con enfermedad de larga duración y pacientes jóvenes;
- La razón más común para descontinuar el MTX siguen siendo la inefectividad o la pobre respuesta clínica;
- Se vienen haciendo estudios para manipular la molécula del MTX. Uno de estos incluye la poliglutamización de la molécula del MTX , lo que resultaría en una mejoría en la respuesta terapéutica y una disminución en los posibles efectos adversos, en particular sobre el hígado. Asimismo, se estudian otros métodos para aumentar su concentración en el lugar de la inflamación, lo que también aumentaría la efectividad y disminuiría los efectos secundarios.
Resumen
El MTX sigue teniendo vigencia en el tratamiento de artritis reumatoide. En términos generales, es una droga que ha probado ser efectiva, y es importante que quien la prescriba sepa que estos pacientes deben ser evaluados para posibles efectos secundarios. Hoy en día, utilizamos dosis más altas que en el pasado. Los estudios apuntan a que nuestro viejo canon va a continuar utilizándose por muchos años en el manejo de esta condición.
Referencias -# Kallsonoudis, E, et al. Current and Future Role of Methrotrexate in the therapeutic Armamentarium for Rheumatoid Arthritis. Int J Clin Rheumatol. 2012;179-189. -# Boers M. The COBRA trial 20 yrs. later .Clin. Exp. Rheumatol. 29 (5 Suppl. 68, S46-S51 (2011). -# Braun J, Rau R. An Update on Methrotrexate. Curr Opin. Rheumatol. 21, 216-223 (2009). -# Hochberg MC, et al. The Incidence of prevalence extra articular and systemic manifestations in a cohort study in newly diagnosed rheum arthritis between 1999-2006. CurrMedRes.Opin 469-480 (2008). -# Arthritis and Rheumatism 2008;58 (11): 3299-3308.
