Anticoagulantes:
Desde pesticidas para ratas hasta la nueva era en terapia de prevención de la trombosis en pacientes con fibrilación auricular
Karen M. Rodríguez Maldonado, MD, FACC
Cardióloga
Práctica en Mayagüez
Miembro ad honorem,
Recinto de Ciencias Médicas, UPR
La warfarina, uno de los anticoagulantes más utilizados mundialmente, fue utilizada por primera vez en 1948 como pesticida para ratas. A inicios de la década de 1950 se encontró que era efectiva para prevenir la trombosis y en 1954 obtuvo la aprobación para su uso como terapia médica.
Durante años la warfarina fue el único anticoagulante oral disponible para pacientes con fi brilación auricular. En la actualidad, a pesar del tiempo transcurrido, hay ocasiones en que es todo un arte mantener a los pacientes que la utilizan en una ventana terapéutica y segura.
Nuevos anticoagulantes
De manera alternativa, en los albores del siglo XXI se ha desarrollado una serie de anticoagulantes nuevos que, al igual que la warfarina, han demostrado ser efectivos y seguros en la prevención de tromboembolismo en pacientes con fi brilación auricular.
Una de las características principales de estos nuevos anticoagulantes (NOAC) es que no requieren monitoreo de los parámetros de anticoagulación (entiéndase INR). Además, ofrecen ventajas sobre la warfarina por su efecto de anticoagulación predecible, ausencia de restricciones en la dieta, menos interacciones con otros medicamentos y menos riesgos de sangrados intracraneales. También, debido a su rápida acción, no es necesario añadir terapia concomitante (bridging) con anticoagulantes parenterales como enoxaparina. El efecto anticoagulante de los NOAC disminuye de 24 a 48 horas luego de recibir la última dosis. Es importante mencionar que los NOAC no están indicados en pacientes con válvulas mecánicas y estenosis signifi cativa de la válvula mitral.
Anticoagulantes aprobados
(para DVT y PE)
Dabigatrán es el primer anticoagulante aprobado para la prevención de trombosis en pacientes con fi brilación auricular no valvular. Este es un inhibidor directo de la trombina. En un estudio abierto (RE-LY trial) con 18 113 pacientes escogidos al azar, se comparó dabigatrán con warfarina. El CHADS2 promedio (para predicción de riesgo de ataque: Congestive heart failure, Hypertension, Age, Diabetes, prior Stroke) en los pacientes del estudio RE-LY fue de 2,1. La dosis de dabigatrán que demostró ser superior a warfarina para la prevención primaria de tromboembolismo fue de 150 mg, 2 veces al día.
Para la prevención secundaria los resultados fueron similares, pero estadísticamente débiles, debido a que en el RE-LY la muestra de pacientes con historial previo de accidente cerebrovascular fue pequeña.
Como dabigatrán es excretado renalmente, se excluyó del estudio a los pacientes con una depuración de creatinina (CrCL) menor a 30 ml/min. Una dosis de 110 mg 2 veces al día fue estudiada, pero no aprobada por la FDA por resultar ser no inferior a warfarina. La FDA aprobó dabigatrán 75 mg, 2 veces al día, para los pacientes con CrCL 15 ml/min a 30 ml/min.
Desde fi nales de 2015 dabigatrán cuenta con un agente de reversión (antídoto) conocido como indarucizumab (Praxbind), que es un anticuerpo monoclonal que se une a dabigatrán y sus metabolitos para neutralizar su efecto. Se utiliza una dosis intravenosa de 5 gr que puede ser repetida de ser necesario.
Rivaroxabán es el segundo anticoagulante aprobado por la FDA para reducir el riesgo de accidentes cerebrovasculares en pacientes con fi brilación auricular no valvular. Es un inhibidor directo del factor Xa y se utiliza una vez al día con comidas para lograr un 100% de absorción. En un estudio aleatorio y doble ciego se incluyó a 14 264 pacientes (ROCKET AF) y se comparó warfarina con rivaroxabán (20 mg una vez al día y 15 mg una vez al día cuando CrCl es de 30 ml/min a 49 ml/min). A diferencia del estudio RE-LY, en el ROCKET AF se seleccionaron pacientes más enfermos (ROCKET: CHADS2 > 2; RE-LY: CHADS2 > 1). En el ROCKET AF el promedio de CHADS2 fue de 3,47. En este estudio el rivaroxabán no resultó ser inferior a la warfarina para prevenir eventos tromboembólicos. Actualmente, no hay disponible un antídoto para los inhibidores del factor Xa.
Apixabán es el tercer anticoagulante aprobado por la FDA para la reducción del riesgo de accidentes cerebrovasculares en pacientes con fi brilación auricular no valvular. Es otro inhibidor del factor Xa y se elimina mayormente por el hígado. El apixabán 5 mg, 2 veces al día, se comparó con warfarina en un estudio aleatorio y doble ciego (ARISTOTLE) de 18 201 pacientes. El CHADS2 promedio en este estudio fue de 2,1. El apixabán 2,5 mg, 2 veces al día fue utilizado entre los pacientes con 2 de los siguientes criterios: edad > 80 años, peso < 60 kg o creatinina en suero > 1,5 mg/dl. Los pacientes tratados con apixabán presentaron menos eventos tromboembólicos e incluso menos eventos de muerte en comparación con warfarina. Los pacientes con enfermedad severa o fallo renal terminal se excluyeron del estudio original del ARISTOTLE. Recientemente, en base a una data limitada sobre la farmacocinética del apixabán, la dosifi cación fue revisada para ser aprobada en pacientes con fallo renal crónico y en hemodiálisis estable (5 mg bid y 2,5 mg bid para aquellos con edad > 80 años o peso < 60 kg). El último anticoagulante aprobado para la prevención de trombosis en fi brilación auricular es el edoxabán (Savaysa). Este, al igual que apixabán y el rivaroxabán, es un inhibidor del factor Xa. En el ENGAGE-TIMI 48 los investigadores demostraron que tanto la dosis de 30 mg como la de 60 mg de edoxabán una vez al día no resultó ser inferior a warfarina para prevenir eventos embólicos en los 20000 pacientes estudiados. Excepto en un sub-análisis donde se encontró que aquellos pacientes con un CrCL > 95 ml/min mostraron un mayor riesgo de infartos cerebrales en el grupo de edoxabán comparado con los mismos pacientes en el grupo de warfarina. Es por esto que la FDA aprobó la dosis de 60 mg una vez al día para los pacientes con CrCL de 50 a 95 ml/ min, 30 mg diarios para aquellos con Cr CL de 15 a 50 ml/min y recomendó evitarlo en aquellos con CrCL > 95 ml/min. En ambas dosis los pacientes sangraron menos que en el grupo de warfarina.
Comentario
En defi nitiva, resulta sorprendente que una sustancia que se comercializó para controlar la sobrepoblación de ratas haya servido como inicio para el desarrollo de nuevas sustancias efectivas y seguras para reducir el riesgo de tromboembolismo en pacientes con fi brilación auricular y, con ello, mejorar su expectativa y calidad de vida.
