Desarrollo de una sustancia revolucionaria:

Citrato de sildenafilo, mejor conocido como Viagra

Especial para Galenus

Investigación y desarrollo de fármacos

El desarrollo de un nuevo producto farmacéutico suele ser muy laborioso y su éxito depende no solo de la capacidad de observación de los investigadores sino, a veces, de la suerte o la casualidad. Se estima que solo 1 compuesto nuevo entre 15000 llega a ser utilizado y que, de los que se llegan a probar en humanos, solo 1 de cada 15 se comercializa. Esto puede ser frustrante, pero es una realidad en la investigación farmacéutica.

Citrato de sildenafilo: primeros estudios

En la década de 1990 en el Hospital Morriston, en Gales, se realizaron estudios para verificar el uso de sildenafilo en pacientes con hipertensión arterial y angina de pecho.1,2 En la fase I de estos estudios se notó que en los pacientes hombres se podía inducir erecciones significativas.3,4 El diseño y ejecución de los estudios fase II y III estuvieron a cargo del Dr. Ian Osterloh, un investigador y médico con amplia experiencia clínica. Él se había integrado a la División de Investigación de la farmacéutica Pfizer en Sandwich, Kent. Asumió luego el liderazgo del equipo para aprobación de este producto en Europa y en los Estados Unidos.

Patente y comercialización

Al ver los exitosos resultados de los estudios clínicos, la farmacéutica decidió comercializarlo como producto para tratar la disfunción eréctil, en lugar de la angina.1 Lo patentó en 1996 y lo presentó a la FDA (Administración Federal de Alimentos y Medicamentos). En marzo de 1998 recibió la aprobación y se convirtió en la primera pastilla aprobada para la disfunción eréctil en los Estados Unidos.5 Desde 1999 hasta 2001 sus ventas anuales superaron los mil millones de dólares y en 2008 llegaron al pico de US$1934 millones. Las patentes mundiales del citrato de sildenafilo vencieron entre 2011 y 2013.

En los Estados Unidos el sildenafilo se encuentra disponible únicamente por prescripción médica. Varias campañas directas a los consumidores, sobre todo en televisión, tuvieron un éxito importante, como en las que utilizaron a personajes públicos como el senador Bob Dole o el futbolista Pelé. En el año 2000, las ventas de Viagra coparon el 92% del mercado de píldoras recetadas para la disfunción eréctil. Este porcentaje disminuyó en años posteriores ya que el mercado continuó creciendo por la aparición de otros fármacos, además de las copias y las falsificaciones, así como por los muchos suplementos cuya calidad no siempre ha estado bien certificada.

En los Estados Unidos el producto similar para problemas de hipertensión arterial pulmonar se comercializa con el nombre de Revatio, cuya licencia expiró en 2012.7

Mecanismo de acción

La fisiología de la erección es compleja: se origina en parte a nivel parasimpático, lo que lleva a la liberación de óxido nítrico (NO) en el cuerpo cavernoso. El óxido nítrico, a su vez, se une a los receptores de la enzima guanilato ciclasa y esto produce niveles aumentado de cGMP (guanosín monofosfato cíclico) lo que lleva a la relajación del músculo liso del cuerpo cavernoso por dilatación arterial a dicho nivel. La vasodilatación incrementa el flujo sanguíneo y esto causa la erección.2

En 1998 se otorgó el Premio Nobel de Fisiología y Medicina a Robert F. Furchgott, Louis J. Ignarro y Ferid Murrad por sus estudios sobre el factor de relajación derivado del endotelio (EDRF), posteriormente identificado como óxido nítrico.

El rol del sildenafilo se basa en ser un inhibidor selectivo de PDE5 (fosfodiesterasa tipo 5) que es responsable de la degradación del cGMP en el cuerpo cavernoso. Esto ocurre porque la estructura molecular del sildenafilo es semejante a la de cGMP, con la que compite por su unión a PDE5. Así, el cGMP permanece más tiempo en el cuerpo cavernoso y la vasodilatación lleva a erecciones más firmes. Pero sin la estimulación sexual y, por ende, sin activarse el sistema ON/ cGMP no se produce el efecto deseado. Otros fármacos disponibles tienen el mismo mecanismo.

El sildenafilo se metaboliza por enzimas hepáticas y su excreción ocurre por el hígado (intestinal) y a nivel renal. Cuando se consume con alta cantidad de grasa su absorción es más lenta, disminuyendo su concentración en sangre y su efecto.3

Indicaciones farmacológicas

Disfunción sexual: el citrato de sildenafilo, por su efecto vasodilatador, es indicado para tratar la disfunción eréctil. Se usa también en condiciones que inciden en este problema, como en pacientes con diabetes o que reciben antedepresivos.6

Hipertensión pulmonar: el citrato de sildenafilo es útil en la hipertensión arterial pulmonar.7 En esta rara enfermedad el sildenafilo relaja la pared arterial, disminuyendo la carga del ventrículo derecho y la posibilidad de fallo cardiaco. No induce vasodilatación en otras áreas del cuerpo.

Edema pulmonar de altitud: el sildefanilo se estudia y se ha usado para tratar el edema pulmonar asociado al mal de altura que puede afectar a alpinistas en casos de descensos complicados.8,9

Dosis y presentaciones

La dosis puede variar de acuerdo a lo que indique el médico. Para disfunción eréctil, la dosificación más frecuente es de 100 mg al día, la que no se debe superar.2-5,11 La presentación oral alcanza su mayor efecto una hora después de la ingesta; se ha desarrollado una forma masticable de acción más rápida (15 minutos) y una en spray bucal. Para la hipertensión arterial pulmonar, la dosis es menor (cerca de 20 mg) y 3 veces al día.

Efectos secundarios

Pueden presentarse cefalea, rubor facial, adormecimiento de las extremidades, dispepsia, visión borrosa, erupción cutánea, palpitaciones o fotofobia, entre otros. Algunos usuarios han informado percibir una coloración azul en la visión (cianopsia), visión borrosa o pérdida de visión periférica. La FDA describió que este fármaco podía producir discapacidades visuales en casos excepcionales y otros estudios lo han relacionado con la neuropatía óptica isquémica anterior.10

Gracias al seguimiento continuo luego de su comercialización, se han seguido estudiando los efectos secundarios poco frecuentes como priapismo, hipotensión severa, infarto de miocardio o cerebral, arritmia ventricular, incremento de la presión intraocular y pérdida repentina de la audición. Por ello, en 2007 se incrementaron las advertencias sobre los inhibidores de PDE5.11

Contraindicaciones e interacciones

Algunas contraindicaciones son:

• Pacientes que estén tomando óxidos nítricos, nitritos y nitratos orgánicos12.13 (trinitrato de glicerina, nitroglicerina, entre otros);
• Infarto de miocardio reciente o riesgos cardiovasculares que impiden una relación sexual;
• Insuficiencia severa hepática o renal;
• Hipotensión arterial; y
• Patología hereditaria y degenerativa de retina. Algunas interacciones:
• Pacientes que reciban inhibidores de proteasas deben limitar el uso de sildenafilo (a menos de 25 mg en 48 horas), ya que estos inhiben el metabolismo del sildenafilo haciendo que su concentración permanezca alta más tiempo;
• El uso conjunto de sildenafilo y bloqueadores alfa puede producir hipotensión, por lo que se deben de usar separados por más de 4 horas.13
• El exceso de alcohol puede reducir sus efectos;
• Alimentos: las comidas pesadas y ricas en grasas pueden reducir su eficacia;
• No se recomienda conducir vehículos o manejar maquinaria pesada inmediatamente después de tomarlo ya que puede producir somnolencia;
• Mujeres: no deben tomarlo, ya que su uso solo ha sido aprobado en hombres (salvo en algunos casos de hipertensión arterial pulmonar);
• Jóvenes: no deben tomar dosis sin necesitarlas; y
• Embarazo: no aumenta la probabilidad de un embarazo, solo tiene efecto sobre las erecciones.

Detección en laboratorio

El silfenafilo y sus principales metabolitos activos se pueden cuantificar en sangre, plasma o suero. Esto puede servir en estudios farmacocinéticos o también para algún diagnóstico forense en posibles envenenamientos o sobredosis que puedan haber llevado al fallecimiento.14,15

Análogos

Algunos análogos estructurales sintéticos del sildenafilo se encuentran en (inclusive por Internet) como suplementos “naturales” sin receta médica y sin pasar por los rigurosos controles que los medicamentos aprobados requieren antes de comercializarse. Inclusive algunos han copiado el color azul característico de la tableta original.14,15

Utilización no médica

Uso recreativo: la popularidad del sildenafilo con fines recreativos entre los varones jóvenes ha crecido a lo largo del tiempo. Los estudios de sus efectos cuando se usa sin prescripción médica son limitados, pero sugieren que tiene poco efecto cuando es utilizado por aquellos que no sufren disfunción eréctil o entre parejas sexuales estables. Otros estudios demuestran que una dosis de 25 mg no produce un cambio significativo en la calidad de la erección, pero puede reducir el tiempo refractario posterior a la eyaculación. En el mismo estudio se documentó un considerable efecto placebo en el grupo control.16

También es utilizado entre consumidores de drogas no legales para contrarrestar el efecto secundario de disfunción eréctil que producen.17,18

Mitos y uso por deportistas: algunos deportistas usan estos fármacos en la creencia de que mejorarían su irrigación sanguínea y, así, su musculatura y rendimiento deportivo.16 Pero el sildenafilo no mejora la irrigación pues es exclusivamente vasodilatador, por lo que su principal indicación se limita a tratar la disfunción eréctil.

Comentario

En el caso del citrato de sildenafilo vemos cómo la investigación y desarrollo farmacéuticos llevaron a descubrir un producto que cambió la calidad de vida a millones de personas y transformó muchos conceptos sociales en forma dramática.

Referencias -# Kling J (1998). Mod Drug Discov 1: 31-38. -# Boolell M, Allen MJ, Ballard SA, Gepi-Attee S, Muirhead GJ, Naylor AM, Osterloh IH, ea. Int J Impot Res 8 (2): 47-52 (1996). -# Terrett NK et al. (1996). Bioorg Med Chem Lett 6: 1819-1824. -# Webb, D.J.; Freestone, S.; Allen, M.J.; Muirhead, G.J. (1999, March). Am J Cardiol. 83 (5A): 21C-28C. -# Viagra Clinical Pharmacology. RxList.com. 2008. -# Nurnberg HG, Hensley PL, Gelenberg AJ, Fava M, Lauriello J, Paine S. JAMA 289 (1): 56-64. -# Pfizer Inc. (6-6-2005). 2005 News Releases. Pfizer. -# Richalet JP, ea. (2005). AJ Respir Crit Care Med. 171 (3): 275-81. -# Perimenis P (2005). Expert Opin Pharmacother 6 (5): 835-7. -# Egan R; Pomeranz H (2000). Arch Ophthalmol 118 (2): 291-2. -# Revisions to Labels for Cialis, Levitra and Viagra. FDA. (2007). -# Cheitlin MD, Hutter AM Jr, Brindis RG, Ganz P, Kaul S, Russell RO Jr, Zusman RM. J of ACC. 33 (1): 273-82. (1999). -# Kloner RA (2005). Am Cardiol 96 (12B): 42M-46M. -# Oh SS, Zou P, Low MY, Koh HL: J of Toxicology and Environmental Health (part A). 2006; 69 (21): pp. 1951-1958. -# Venhuis BJ, Blok-Tip L, De Kaste D: Forensic Science Internatl. 2008; 177 (2-3): e25-27. -# Smith K, Romanelli F (2005). JAm Pharm Assoc 45 (1): 63-75. -# McCambridge, J; Mitcheson, L., Hunt, N., Winstock, A. (2006). Drug and Alcohol Review 25 (2): 111-113. -# Eloi-Stiven, M; Channaveeraiah, N, Christos, P, Finkel, M. Reddy, R. (2007). Journal of Family Practice 56 (11): 932.