ONCOLOGÍA

Cáncer de seno:

Su manejo en etapas avanzadas

Luis Báez Vallecillo, MD
Hematólogo y Oncólogo
Especialista de Cáncer de Seno
Director de Investigación Clínica
Centro Comprensivo de Cáncer de la Universidad de Puerto Rico

El cáncer de seno es, lamentablemente, una enfermedad común, y el cáncer más diagnosticado entre las mujeres: una en cada 8 a 10 está destinada a sufrirlo. En Puerto Rico, la incidencia de cáncer de seno llega a más de 2,100 mujeres por año, lo cual equivale a un 29% de todos los casos de cáncer en mujeres. También ocurre en los hombres, con incidencia de menos del 1%. Gracias a los avances en medicina, la gran mayoría de los cánceres de seno se curan con una tasa general de sobrevida a 5 años del 89% (un 85% para todos los estadios). Se ha encontrado que mientras más pequeño el tumor y menor su volumen, más alta la curabilidad.

Según el Registro Central de Cáncer de Puerto Rico 2010-2014, la sobrevida a 5 años de cáncer localizado en seno¹ es de cerca del 95%², de cáncer con invasión regional a nódulos de axila es de 76.5%³ y en cáncer con metástasis a distancia es de un 43%. En Puerto Rico fallecen cerca de 429 mujeres de cáncer avanzado por año. La alta mortalidad del cáncer de seno en sus etapas avanzadas ha llevado a buscar detectar el tumor tempranamente y, con este enfoque, tratarlo agresivamente desde su diagnóstico.

Modalidades para tratar el cáncer de seno
Históricamente, el cáncer de seno se removía quirúrgicamente por mastectomía. Sin embargo, con el tiempo se vieron altas recurrencias en estos pacientes, lo que motivó el desarrollo de las terapias adyuvantes a la cirugía y a aumentar la sobrevida. Actualmente, el cáncer de seno se trata con intención curativa usando cuatro posibles modalidades generales:

1. Cirugía;
2. Radiación;
3. Quimioterapia; y
4. Terapia endocrina.

No todos los pacientes requieren las 4 modalidades, y cada paciente se maneja de forma individualizada. Es decir, pacientes similares con tumores similares aún pueden recibir tratamientos bastante diferentes. Esto plantea una situación difícil para la sala de espera del oncólogo en Puerto Rico, lugar donde los pacientes comparten sus enfermedades, tratamientos e, inclusive, remedios caseros y apoyo emocional.

Subtipos generales

El cáncer de seno tiene 4 subtipos generales que se categorizan en base a la expresión de receptores en la membrana de la célula tumoral.

Estos receptores son los siguientes:
– Receptor de estrógeno (ER);
– Receptor de progesterona (PR); y
– Receptor de human epidermal growth factor (HER2).

Los tumores luminales son aquellos que expresan receptores ER y PR pero no expresan HER2.

El tumor luminal A es de los más indolentes. Se desarrolla mayormente por la exposición continua a estrógeno en la mujer de edad avanzada, y lleva buena prognosis con terapias endocrinas sin requerir, en la mayoría de los casos, quimioterapia.

El tumor luminal B incluye tumores con expresión de receptores similares al luminal A, pero tiene proliferación celular más alta con un pronóstico más comprometido que su contraparte. En la mayoría de los casos requiere quimioterapia adyuvante después de la cirugía, en adición a la manipulación endocrina a largo plazo.

El cáncer de seno HER2-positivo es un subtipo que tiene alta expresión del receptor HER2, alta proliferación celular, y es históricamente altamente letal. Sin embargo, con la introducción de anticuerpos monoclonales dirigidos al receptor HER2, este resulta ser de los tumores más efectivamente tratados con una tasa de sobrevida que ha cambiado drásticamente desde el desarrollo y aprobación de trastuzumab (Herceptin) en 1998.

Por último, está el cáncer de seno triple-negativo, así conocido por carecer de expresión de receptores ER, PR y HER2. Tiene niveles muy altos de proliferación celular y con peor prognosis ya que no responde a terapias dirigidas como trastuzumab, ni a terapias endocrinas. Hasta hoy suele ser resistente a la quimioterapia, lo que lo hace de los tumores más difíciles de tratar.

Etiologías

Los pacientes con cáncer de seno tienen 2 etiologías:

1. Pacientes que empiezan con tumores localizados pero que sufren recurrencias a órganos distantes como huesos, cerebro u otros órganos viscerales; y
2. Pacientes que debutan con enfermedad diseminada a órganos distantes desde su diagnóstico inicial.

Lamentablemente, cuando a un paciente se le diagnóstica la enfermedad avanzada, deja de ser una curable en la mayoría de los casos. Entonces las 2 metas de tratamiento son controlar la enfermedad para poder brindar (1) la mejor calidad de vida y (2) prolongar el tiempo de vida. Así, cuando las terapias que existen para el tratamiento ya no cumplen con esas 2 metas, trágicamente es señal de que el paciente pase a una fase puramente paliativa, pues seguir con quimioterapia y sus efectos secundarios va contra de ellas y puede empeorar la calidad e, inclusive, disminuir el tiempo de vida.

Hay excepciones de pacientes con enfermedad distante que logramos curar, pero estos suelen ser presentar la enfermedad de volumen limitado en ubicaciones tratables con cirugía o radiocirugía, en adición a agentes dirigidos.

Tumores y tratamientos

Los diferentes tumores:

1. Luminales;
2. HER2-positivo; y
3. Triple-negativo
   se tratan de manera muy diferente al diagnosticarse
   en etapa avanzada.

Los tumores luminales retienen el receptor de estrógeno en la superficie celular y se nutren del estrógeno de la mujer. En ausencia de enfermedad visceral o enfermedad agudamente sintomática, los tumores luminales se tratan en primera línea con terapia endocrina como moduladores del receptor de estrógeno (ejemplo: tamoxifen, fulvestrant) o con inhibidores de aromatasa (ejemplo: anastrazole) en combinación con inhibidores de CDK 4/6 (ejemplo: palbociclib, ribociclib, abemaciclib). Al iniciar el tratamiento con la combinación de terapia endocrina combinada con un inhibidor de CDK4/6, se le ofrece al paciente una mejor sobrevida. Estos resultados se basan en el estudio MONALEESA-7 (NEJM, 2019), que probó a 42 meses de seguimiento que ribociclib reduce la mortalidad en casi el 30%, lo que es muy favorable comparado con la monoterapia endocrina.

Además, el estudio MONARCH-2 (JAMA Oncology 2019), demostró que la combinación de abemaciclib con fulvestrant prolonga la vida por casi 10 meses en comparación con la monoterapia endocrina, para llegar a una sobrevida media de 46.7 meses para pacientes tratados en primera línea. En segunda línea se suele usar la combinación de everolimus, un inhibidor de MTOR, con otro agente endocrino como exemestane.

Los tumores luminales se suelen tratar primero con terapias endocrinas para ahorrar a las pacientes los efectos secundarios de la quimioterapia intravenosa, pero eventualmente llegan a recibir quimioterapia en subsiguientes líneas de tratamiento.

Los tumores HER2-positivos en etapa avanzada se tratan con quimioterapia en combinación con anticuerpos monoclonales dirigidos al receptor HER2. La primera línea de terapia en pacientes que desarrollan recurrencia suele incluir (THP) docetaxiel (Taxotere), trastuzumab (Herceptin) y pertuzumab (Perjeta) según el estudio CLEOPATRA (NEJM, 2012). Sin embargo, en pacientes que debutan con enfermedad distante, pero volumen bajo, se suele combinar (TCHP) inicialmente docetaxel (Taxotere), carboplatino, trastuzumab (Herceptin) y pertuzumab (Perjeta) extrapolando de estudios de quimioterapia neoadyuvante como el estudio TRYPHAENA para intentar curar a esas pacientes con enfermedad limitada. Los tumores HER2-positivos son muy sensitivos a los agentes dirigidos al receptor HER2 y su sobrevida ha aumentado a una media de 56.5 meses, lo cual es impresionante.

Por último, los tumores triple negativos suelen ser los más difíciles de tratar en etapa avanzada ya que carecen de terapias dirigibles a receptores de superficie. No responden a terapias endocrinas ni a terapias contra HER2. Hasta marzo de 2019 solo había las quimioterapias citotóxicas, cuando FDA aprobó la primera inmunoterapia para cáncer de seno, atezolizumab. En base al estudio IMpassion130 (NEJM, 2018) se logró prolongar la sobrevida para cáncer triple negativo avanzado a una media de 21.3 meses combinando atezolizumab (Tecentriq) con nab-paclitaxel (Abraxane).

Comentario

Aunque celebramos las victorias de nuestros pacientes de cáncer de seno cuando se encuentra la enfermedad localizada y se completa la terapia curativa que puede incluir cirugía, quimioterapia, radiación y/o terapia endocrina, debemos reconocer que el cáncer de mama aún no es curable en un grupo de mujeres y que perdemos cerca de 400 vidas al año por este cáncer en estado avanzado.

Hay pacientes con enfermedad avanzada que viven el milagro de la curación, pero son aún muy pocas y suelen ser pacientes HER2-positivo que demuestran excelente respuesta a las nuevas terapias dirigidas al receptor HER2, como trastuzumab (Herceptin) y pertuzumab (Perjeta).

Los tumores triple-negativo siguen siendo el gran talón de Aquiles ya que, en las etapas avanzadas, la sobrevida media no llega a los 2 años.

En general, el campo de cáncer de seno muestra avances rápidos y terapias novedosas –como la inmunoterapia– que esperemos puedan llegar a brindar una mayor curabilidad a aquel grupo de pacientes que las necesitan más.

Referencias

1. Torres-Cintrón CR, Alvarado-Ortiz M, Román-Ruiz Y, Ortiz-Ortiz KJ, Zavala-Zegarra D, Tortolero-Luna G (2017). Cáncer en Puerto Rico, 2010-2014. Registro Central de Cáncer de Puerto Rico. San Juan, Puerto Rico.
2. Im et al. Overall Survival with Ribociclib plus Endocrine Therapy in Breast Cancer. N Engl J Med 2019; 381:307-316.
3. Sledge et al. The Effect of Abemaciclib Plus Fulvestrant on Overall Survival in Hormone Receptor–Positive, ERBB2-Negative Breast Cancer That Progressed on Endocrine Therapy—MONARCH 2. JAMA Oncology. Published online September 29, 2019.
4. Baselga et al. Everolimus in Postmenopausal Hormone-Receptor–Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2012; 366:520-529.
5. Swain SM, Baselga J, Kim SB, et al: Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer. N Engl J Med 372:724-734, 2015.
6. Schneeweiss et al. Pertuzumab plustrastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA). Annals of Oncology 24: 2278-2284, 2013.
7. Swain SM, Miles D, Kim S-B, et al: End-of-study analysis from the phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled CLEOPATRA study of first line pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in patients with HER2-positive metastatic breast cancer. 2019 ASCO Annual Meeting. Abstract 1020. Presented June 2, 2019.
8. Schmid P, Adams S, Rugo HS, et al. Atezolizumab and Nab-paclitaxel in advanced triple-negative breast cancer. N Engl J Med. 2018;379(22):2108–2121.