Diabetes, resistencia a la insulina, obesidad y envejecimiento

Luis Raúl Ruiz Rivera, MD, FACE
Presidente, Sociedad Puertorriqueña de Endocrinología y Diabetología

El envejecimiento es el mayor contribuyente al declive metabólico, a la diabetes, a la enfermedad cardiovascular y al ataque cerebral (stroke). La resistencia a la insulina es uno de los principales componentes del síndrome metabólico y se observa mayormente en adultos envejecientes. La obesidad abdominal es más común en envejecientes y también contribuye al síndrome metabólico y a la resistencia a la insulina, siendo ambos factores importantes en la diabetes tipo 2, inclusive en pacientes con índice de masa corporal (BMI) normal. El envejecimiento se asocia con un aumento en citoquinas proinflamatorias que, a su vez, interfieren con la acción de la insulina y promueven la senectud celular.

Varios estudios han demostrado que al envejecer aumenta nuestra grasa visceral y disminuye la grasa subcutánea, lo que aumenta la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2. La grasa visceral de por sí es un factor de riesgo independiente para la enfermedad coronaria, el stroke y la muerte, derivándose de ella varios factores inflamatorios como leptina, interleukina 6, TNF-α o PAI-1, que contribuyen al empeoramiento de la resistencia a la insulina, a la diabetes y al envejecimiento celular. Estudios en ratas han demostrado que la eliminación de la grasa visceral mitiga la secreción de estas adipoquinas y promueve la longevidad. Otro factor que cabe mencionar es la adiponectina que tiene un efecto favorable al mejorar la sensibilidad a la insulina, que tiene propiedades antiinflamatorias al activar el AMPK (activador de la quinasa proteica) y que se encuentra aumentada en familias centenarias.

Las mitocondrias, que son la fuente principal de los ROS (reactive oxygen species), pueden generar daño oxidativo a las macromoléculas y al DNA, dando lugar a la teoría de que su disfunción es la causa fundamental del daño celular y de la senectud. La relación entre las mitocondrias, la homeostasis de glucosa y enfermedad es otra área de gran investigación. Se ha reportado la asociación entre intolerancia a la glucosa, resistencia a insulina y disminución de hasta un 40% de la actividad oxidativa mitocondrial con la síntesis de ATP en el envejeciente, lo que implica que a medida envejecemos aumenta la sarcopenia y disminuyen la calidad y la fuerza del músculo esquelético. Este y otros datos han llevado a concluir que revirtiendo el daño mitocondrial se podría revertir el proceso de envejecimiento mediante el aumento de la biogénesis mitocondrial. De hecho, el ejercicio y la buena nutrición promueven esta biogénesis mitocondrial mejorando la sensibilidad a la insulina en el músculo esquelético. Sin embargo, algunas observaciones en otros grupos poblacionales contradicen esta teoría. Por lo tanto, necesitamos más estudios.

Otras sustancias proinfalamatorias que contribuyen al envejecimiento son los AGES (advanced glycation end products) que se exacerban en la diabetes descontrolada y que contribuyen, mediante el endurecimiento arterial, al fallo cardiaco, a la disfunción diastólica y a la hipertensión arterial. Hay una sustancia denominada alagebrium que bloquea la unión de los AGES a sus receptores, de tal forma que puede evitar las complicaciones crónicas de la diabetes y el envejecimiento celular. Este estudio –en fase 2–requiere esperar resultados de investigaciones clínicas sin crear falsas esperanzas en cuanto a poder detener el envejecimiento celular y/o poder prolongar la vida.

Declive endocrino y envejecimiento

El estudio de Womans Health Initiative fue decisivo para buscar una solución mediante el reemplazo hormonal para las mujeres menopáusicas. Este estudio se tuvo que detener ya que hubo mayor incidencia de accidentes cerebrovasculares, infartos y cáncer de seno. Por lo tanto, hay que tener cuidado con los “reemplazos antiaging” que se han popularizado por razones económicas y extramédicas y que no son aceptados por la FDA.

Otras hormonas que se han promovido como antiaging son la hormona de crecimiento e insulin like growth factors (ILGF o IGF1)) que, si bien son necesarias en la pubertad, su uso en el envejeciente puede causar cáncer, resistencia a la insulina y diabetes. Paradójicamente, en el envejeciente una baja concentración de IGF1 puede producir aumento de diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular, por lo que se necesitan más estudios para comprender la relación entre HGH/IGF1 según la edad del paciente. Estas terapias no están aprobadas por FDA como tratamientos antienvejecimiento.

La teoría de que la longevidad está negativamente vinculada a la actividad metabólica ha puesto de manifiesto a las hormonas relacionadas con el metabolismo como parte reguladora del envejecimiento. El hipotiroidismo es un ejemplo que se ha vinculado a la longevidad y el hipertiroidismo a una menor expectativa de vida. El hipotiroidismo subclínico se asocia con mortalidad reducida en mujeres y se hereda en familias de gran longevidad. Estos estudios sugieren que no es necesario dar reemplazo de hormona tiroidea en envejecientes con hipotiroidismo subclínico y que no estén francamente hipotiroideos (con TSH >10).

Estrategias para retrasar el envejecimiento

La restricción calórica es una de las estrategias más robustas para retrasar el proceso natural de envejecimiento, mediante la disminución de la grasa visceral, la resistencia a la insulina y la disminución de sustancias proinflamatorias y AGES. Sin embargo, sabemos que la restricción calórica prolongada puede promover osteoporosis, debilidad, hambre, sarcopenia y alteración en otros ejes hormonales, como aumento del cortisol y de hormonas del estrés.

Las sirtuinas son una familia de 7 proteínas (SIRT-1 a SIRT-7] que regulan varios procesos biológicos. SIRT-1 tiene un rol importante en controlar el metabolismo de la glucosa, la acción de la insulina, el depósito de grasa y la sensibilidad a los nutrientes (nutrient sensing), por lo tanto la activación de esta proteína podría ser beneficiosa en retrasar el envejecimiento.

Sabemos que el resveratrol es un polifenol derivado de plantas, que activa el SIRT-1 y que tiene propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y antitumorígenas. Se ha sugerido que mediante la activación del SIRT-1 actúa como un mimético de la restricción calórica y activador de la función mitocondrial. Estas son relaciones bien complejas que necesitan más evidencia y estudios. Sobre esto debemos recordar el estudio del french paradox con vino tinto para prevenir enfermedad cardiovacular, y si no se puede beber vino se debe tomar jugo de uvas.

Activadores de AMP
(Activated protein kinase=AMPK)

EL AMPK es la “llave” que activa la acción intracelular de AMP y sus estimulantes externos (los nutrientes y señales hormonales). El AMPK juega un papel crítico en la regulación del balance energético con efectos específicos en diferentes tejidos. Por ejemplo, en el hipotálamo la activación de AMPK activa el AgRP (agouty related peptide) y el POMC (propiomelanocorticotrophin system) causando aumento del apetito y promoviendo en el músculo el transporte de glucosa, la oxidación de los ácidos grasos y la biogénesis mitocondrial.

El ejercicio y la restricción calórica activan el AMPK que -como expresado- tiene efectos antienvejecimiento. Por esta razón se ha postulado que la metformina tiene efectos antienvejecimiento ya que es un fuerte activador del AMPK, lo que no se ha demostrado en humanos. Sin embargo, su uso en diabetes es decisivo (y hace poco ha demostrado propiedades anticancerígenas).

Otras observaciones en humanos longevos

Los humanos envejecemos a diferente velocidad y en diferentes circunstancias. Se han estudiado genes para buscar las causas del envejecimiento prematuro con genes asociados a longevidad. Quizás el gen más asociado es el FOXO-3a, que es miembro de la familia de factores de transcripción que median la acción de la insulina y la resistencia al estrés. De hecho, esto se ha asociado con individuos longevos. Otro gen asociado a longevidad es CETP (cholesterol ester transfer protein), estudiado hasta ahora sin éxito en investigaciones clínicas en relación con el aumento de HDL, que actúa como protector de la enfermedad cardiovascular y de la enfermedad de Alzheimer.

Comentario

Los esfuerzos para descubrir los potenciales mecanismos antienvejecimiento han llevado a descubrir compuestos como el rapamycin que aumenta la sobrevida en especies de mamíferos, pero no en humanos.

Las investigaciones en genética y epigenética conllevan esperanzas emergentes ya que intervienen en mecanismos críticos del control transcripcional y en la disminución de los factores proinflamatorios, oxidativos y del balance hormonal.

Sin embargo, necesitamos más estudios y aplicaciones clínicas en la búsqueda de la eterna juventud sin dejarnos engañar por falsas expectativas como le pasó al explorador y descubridor Don Juan Ponce de León buscando la “fuente de la juventud”.

Referencias

• Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Prevalence of metabolic syndrome among US adults. Findings from the third Health and Nutrition Examination Survey. JAMA; 2002;287;356.359.
• Morley JE. Diabetes and aging. Clin Geriatr Med; 2008; 24:395-405.
• Folson AR, Kaye SA, Sellers TA, et al. Body fat distribution and 5-year risk of death in older women. JAMA. 1993; 269:483-487.
• Sepe A, Tchkonia T, Thomou T, Zamboni M, Kirkland JL. Aging and regional differences in fat cell progenitors. Gerontology 2011; 57:66-75.
• Huffman DM, Barzilai N. Role of visceral adipose tissue in aging. Bioch Biophys Acta 2009; 1790:1117-1123.
• Atzmon G, Yang XM, Muzumdar R, Ma XH, Gabriely I, Barzilai N. Differential gene expression between visceral and subcutaneous fat depots. Horm Metab Res; 2002; 34:622-628.
• Einstein FH, Fishman S, Bauman J, Thompson RFm Huffman DM, Atzmon G, Barzilai N, Muzumdar RH. Enhanced activation of a “nutrient-sensing” pathway with age contributes to insulin resistance. FASEB J. 2008; 22:3450-3457.
• Muzumdar R, Allison DM, Huffman DM, et al. Visceral adipose tissue modulates mammalian longevity. Aging Cell 2008:438-440.
• Berg AH, Scherer PE. Adipose tissue, inflammation and cardiovascular disease. Circ Res 2005; 96939-949.
• Saraei P, Asadi I, Kakar MA. Cancer Manag Res. 2019; 11: 3295–3313. Published online 2019 Apr 17. doi: 10.2147/CMAR.S200059
• Fontana L, Klein S, Holloszy JO. Effects of long-term caloric restriction and endurance exercise on glucose tolerance, insulin action and adipokine production. Age (Dordr) 2010; 32:97-108.