Entrevista al Dr. Fernando Cabanillas:

“Los importantes avances en el tratamiento de leucemias han llevado a un aumento significativo en la sobrevida de los pacientes.”

El Dr. Fernando Cabanillas, destacado hematólogo-oncólogo puertorriqueño, reconocido internacionalmente y que cuenta con una gran experiencia clínica y en investigación en oncología, nos ofrece en esta oportunidad sus valiosas opiniones sobre algunos problemas relacionados con las leucemias, en particular vinculadas a las leucemias linfocíticas crónicas.

¿Qué tipo de leucemias ve usted con mayor frecuencia en su práctica profesional?

El término leucemia es muy amplio. Hay varios tipos y, en base a su velocidad de desarrollo, estas se dividen en leucemias agudas y en leucemias crónicas; las crónicas son básicamente de tres tipos y los pacientes que yo manejo con mayor frecuencia son los que tienen leucemia linfocítica crónica (CLL).

Habiendo tenido la oportunidad de ver a pacientes con leucemia linfocítica crónica desde hace muchos años, ¿ha habido una evolución en el tratamiento?

Efectivamente, en este tipo de leucemia ha habido un avance inmenso en los últimos años. Puedo decir básicamente que antes no disponíamos de un tratamiento que fuera realmente efectivo; el tratamiento que más se usaba era clorambucil (Leukeran) con prednisona y con esa opción solo se podían lograr remisiones que –por lo general– eran relativamente cortas.

¿Cuándo se hace recomendable iniciar el tratamiento para la CLL?

Desde hace unos años se han descubierto una serie de medicamentos que se están utilizando para poder tratar a este grupo de pacientes, ya sea de entrada, cuando recién se diagnóstica la enfermedad o, más adelante, cuando durante la evolución se hace necesaria la opción de dar un tratamiento.

Esto último ocurre porque los pacientes con leucemia linfocítica crónica (CLL) no necesariamente se tratan desde el inicio; en muchos casos, al comienzo de la enfermedad solamente se observa a estos pacientes sin dar un tratamiento hasta que, eventualmente, se llegue a ver en los análisis de sangre que bajan las plaquetas o la hemoglobina. Cuando esto ocurre, sí se hace necesario iniciar un tratamiento. También hay casos en los que aparecen adenopatías muy prominentes y en esos pacientes también se requiere empezar un tratamiento.

¿Cuáles son las nuevas alternativas terapéuticas que se dispone en la actualidad?

En el tratamiento moderno se están usando combinaciones de dos y hasta de tres medicamentos. La primera droga biológica que empezó a funcionar bien para la CLL fue el ibrutinib. Esta sustancia lo que hace es inhibir las señales que entran por la superficie de la célula a través del receptor de células B (B cell receptor) y, de allí, empieza a disparar por un sendero de señales logrando así que la célula se divida. Ahora bien, se trata de una medicina que es un inhibidor de la tirosina kinasa de Bruton (BTKI o Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitor) que sabemos que, cuando hay actividad en el sendero de señales, es capaz de interrumpir esas señales y causar que la célula muera.

Posteriormente, se han descubierto otras sustancias que son bastante parecidas entre ellas, como acalabrutinib, que tiene la misma actividad que ibrutinib con la ventaja de que produce fibrilación atrial con bastante menor frecuencia que el ibrutinib. La fibrilación atrial se produce en un 15% de los casos que son tratados con ibrutinib y este porcentaje es mucho menor cuando utilizamos el análogo acalabrutinib.

Con las investigaciones y el desarrollo se añadió a estos fármacos la opción de utilizar venetoclax en los pacientes con CLL, lo que es un avance bastante importante. Este producto es un inhibidor de BCL-2 (proteína 2 de linfoma/leucemia de células B), que es un antiapoptótico que evita que las células mueran. Por lo tanto, las células no proliferen más rápido que las células normales, pero las células que tienen expresión de BCL-2 mueren y se acumulan en el cuerpo; esto es lo que pasa mayormente en los casos con leucemia linfocítica crónica. Esta medicina nueva –venetoclax– inhibe el BCL-2 y, en muchos casos, la muerte celular puede ser tan rápida que en cuestión de pocas horas se ve su efecto. Por otro lado, este efecto es tan dramático que puede llegar a producir lo que llamamos el síndrome de lisis tumoral, que puede llevar a un fallo renal por un exceso de ácido úrico que hace que se tapen los riñones, produciéndose también hiperkalemia, hipocalcemia e hiperfosfatemia. Por eso, hay que ser muy cauteloso con este tratamiento y hacerlo con precauciones y con mucho cuidado.

Sin embargo, por lo general ya sabemos quiénes son los pacientes que pueden desarrollar este síndrome de lisis tumoral: suele tratarse de pacientes con contaje muy alto de leucocitos –sobre 50 mil– o que tienen alguna adenopatía muy prominente.

En estos casos, podemos adelantarnos y empezar la terapia con algún otro fármaco como ibrutinib entre otros, incluyendo rituxán, los que ayudan a bajar los contajes, pero no en forma tan drástica como con venetoclax, y una vez que tengamos los contajes por debajo de 50 mil, pues entonces podemos añadir venetoclax.

En algunos casos se puede considerar dar hasta tres medicinas, que no es el standard of care ahora mismo, pero es una opción.

¿Estos avances pueden llevar a una curación de los pacientes?

Todos estos avances han cambiado tanto el panorama que ahora tratamos de usar tratamientos buscando lograr la ausencia de enfermedad mínima residual. Para confirmar esto, utilizando una citometría de flujo bien sofisticada que es capaz de detectar hasta 10^-5, se busca detectar una célula maligna en 10^-5 células normales, o sea detectar una célula de 100 mil básicamente. Y cuando se hace un estudio de médula ósea, se espera que en ese momento no exista enfermedad mínima residual. Cuando se alcanza esa meta, el resultado es excelente y la sobrevida es mucho más larga que lo que se podía lograr antes, e inclusive ya se está empezando a considerar la posibilidad de que quizás se puedan curar a muchos de estos pacientes, sin que lleguen a morir. En este campo hemos podido aprender muchísimo y lo seguimos haciendo continuamente.

¿Hay factores predictivos que se puedan destacar o considerar en estos pacientes al hacer el diagnóstico o antes de iniciar el tratamiento?

Los factores predictivos más importantes son mayormente la ausencia de hipermutaciones de las inmunoglobulinas pesadas. En ese sentido, es favorable cuando ellas están mutadas. En esos pacientes hay que estar pendientes de esto, ya que si no tienen las hipermutaciones de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas, pueden evolucionar en forma menos favorable. Eso indica que a estos pacientes hay que seguirlos más de cerca. Además, si no tienen hipermutaciones en las cadenas de inmunoglobulinas y también tienen mutación del gen p53, pueden tener inclusive un curso clínico menos favorable. Esto es importantísimo. De hecho, estos pacientes no deben recibir tratamiento con quimioterapia citotóxica porque son resistentes a ella por la presencia del gen p53.

La terapia citotóxica que se usaba antes –que era una combinación de fludarabina con cituxán y con rituxán– hoy no se utiliza tanto porque usualmente los pacientes no toleran tan bien la fludarabina cuando son mayores de 65 años, pero los menores de 60 años a veces sí siguen usando esa combinación, siempre y cuando no tengan la mutación de gen p53. Además, también se continúa usando porque en MD Anderson, que es donde se originó y desarrolló este tratamiento hace ya más de 20 años, hay un grupo importante de pacientes que se tratan con esa combinación y, de aquellos con menos de 60 años, más de la mitad se han podido curar y se han mantenido en remisión por más de 20 años.

El tema genético de la mutación p53 se viene manejando desde hace aproximadamente una década. Y como se ha mencionado, es bien importante para definir el pronóstico en pacientes con CLL, que es la forma de leucemia más común en adultos de edad mediana, o sea de 50 años para arriba.

Luego de haber tenido la oportunidad de cuidar y tratar a muchos pacientes con leucemia por varias décadas, ¿cómo vislumbra el futuro?

Ciertamente, empecé a ver en forma más intensa a estos pacientes durante mi especialización y también cuando estaba en Houston desde mediados de la década de 1970. En aquellos tiempos no disponíamos de todos estos avances y es poco lo que se les podía ofrecer a los pacientes. Todos estos grandes avances surgieron en los últimos años en que se ha iniciado el gran cambio en el tratamiento de la leucemia. Los avances en el tratamiento con terapias biológicas son muy importantes. Esto ha permitido que la sobrevida de estos pacientes haya aumentado en forma muy significativa.

No hay duda de que el futuro es muy promisorio y de que se va a continuar progresando en este campo. Muy probablemente se van a seguir integrando nuevos fármacos –algunos de ellos ya en estudio– para continuar ayudando cada vez mejor a nuestros pacientes.