SUPLEMENTO SPED

Diabetes mellitus, síndrome metabólico y disfunción cognitiva

Las alteraciones metabólicas características del síndrome metabólico (SM) y de la diabetes mellitus (DM), así como su impacto en la función cognitiva, las capacidades ejecutivas, la memoria y las emociones, han sido objeto de amplias investigaciones en los últimos años. Estudios recientes respaldan que estas alteraciones tienen un efecto significativo en las funciones cerebrales superiores, contribuyendo al deterioro cognitivo y al desarrollo de la demencia.

Las complicaciones de la diabetes mellitus afectan todos los tejidos del organismo, incluido el sistema nervioso central (SNC). Estudios epidemiológicos han demostrado que los pacientes con diabetes presentan un riesgo aumentado de desarrollar depresión, ansiedad, déficit cognitivo y enfermedad de Alzheimer. La evidencia sugiere que la disfunción microvascular cerebral en la diabetes es inducida por la hiperglucemia, la resistencia a la insulina, la obesidad y la hipertensión. Esta disfunción microvascular se asocia con un incremento en la enfermedad cerebrovascular, la disfunción cognitiva y la depresión.¹ Un metaanálisis de estudios prospectivos observacionales en pacientes con diabetes mostró un aumento del 73% en el riesgo de demencia, un incremento del 53% en el riesgo de demencia tipo Alzheimer y un 127% de aumento en el riesgo de demencia vascular, en comparación con sujetos no diabéticos.²

Alteraciones cerebrales en la diabetes y el síndrome metabólico

Estudios in vitro y en modelos animales han identificado múltiples cambios en la microcirculación cerebral en la diabetes, entre ellos el engrosamiento de la membrana basal, la angiogénesis y el aumento en la permeabilidad de la barrera hematoencefálica. Estas alteraciones pueden iniciarse tempranamente en la prediabetes y ser detectables en estudios de resonancia magnética (MRI) como hiperintensidades en la sustancia blanca. Un estudio longitudinal de 25 años en adultos con diabetes y con síndrome metabólico, realizado en individuos de entre 44 y 66 años, demostró que el síndrome metabólico, la prediabetes y la diabetes preceden por 10 a 15 años la aparición de alteraciones cognitivas.³

Las investigaciones han identificado varios mecanismos fisiopatológicos involucrados en estas alteraciones cerebrales, destacándose la disfunción microvascular cerebral como un factor clave. Asimismo, la inflamación crónica de bajo grado, presente en el síndrome metabólico y diabetes, contribuye a la neuroinflamación, afectando vías neurales y procesos cognitivos. Esta inflamación crónica también está implicada en la atrofia del hipocampo, un hallazgo común en pacientes con enfermedad de Alzheimer. La resistencia a la insulina deteriora las funciones cognitivas al afectar la plasticidad sináptica, un proceso esencial para el aprendizaje y la memoria. Estudios en poblaciones con diabetes y síndrome metabólico han demostrado una correlación inversa entre los niveles de hemoglobina A1c y el desempeño en pruebas cognitivas, sugiriendo una asociación entre el descontrol glucémico y un mayor deterioro cognitivo.

El papel de la insulina en la función cerebral

La insulina juega un rol fundamental en la salud cerebral y se encuentra en diversas regiones del SNC, incluyendo el hipotálamo, el hipocampo, la amígdala, el cuerpo estriado, el cerebelo y las cortezas parietal y frontal. Dentro del SNC, la insulina modula el ciclo de apetito-saciedad, la liberación de neurotransmisores, la supervivencia neuronal y la plasticidad sináptica, entre otras funciones. Se ha identificado la presencia de neuronas que sintetizan la insulina en el hipotálamo y se ha demostrado que la insulina influye en la función mitocondrial, que regula el estado de ánimo y la cognición, y que las alteraciones en su señalización pueden conducir a trastornos emocionales y cognitivos. La resistencia a la insulina aumenta con la edad y contribuye a la alteración en la tolerancia a la glucosa que se observa con el envejecimiento.

La resistencia a la insulina a nivel cerebral ha sido estudiada en la obesidad, la diabetes mellitus tipo 2, el envejecimiento y la enfermedad de Alzheimer. En esta última, se ha identificado una disminución en la captación y el metabolismo de la glucosa cerebral, así como una reducción en la señalización de la insulina y en la actividad de su receptor, en comparación con adultos sanos de edad similar.

Otro hallazgo importante es que las alteraciones en la insulina periférica afectan la producción de insulina en el cerebro, comprometiendo la eliminación de la proteína β-amiloide y contribuyendo a la demencia. La acumulación de β-amiloide interfiere con el receptor de insulina en las dendritas, exacerbando la progresión de la enfermedad de Alzheimer a largo plazo.^3,5 La diabetes mellitus tipo 2 ha sido tan estrechamente vinculada con la enfermedad de Alzheimer que algunos investigadores han denominado a esta última como «diabetes tipo 3», debido a las similitudes en la resistencia a la insulina y la patología observada en el deterioro cognitivo y la enfermedad de Alzheimer.

Otros factores que contribuyen al deterioro cognitivo

Además de la resistencia a la insulina, la disminución en la reactividad vascular cerebral y el estrés oxidativo presentes en estos trastornos metabólicos contribuyen al daño celular en el cerebro, favoreciendo el deterioro cognitivo. Estudios de resonancia magnética estructural y funcional han demostrado en pacientes con diabetes mellitus y síndrome metabólico una reducción en el volumen de la materia gris y alteraciones en la integridad de la materia blanca.^3,4,5 Estos cambios están asociados con el déficit cognitivo y con un aumento en la incidencia de enfermedades neurodegenerativas, como la demencia vascular y la enfermedad de Alzheimer.

Las alteraciones vasculares, caracterizadas por una reducción en el flujo sanguíneo cerebral regional y un aumento en la rigidez vascular, resultan en déficits cognitivos y un mayor riesgo de eventos cerebrovasculares trombóticos y demencia multiinfarto. Estudios longitudinales han identificado una asociación entre el deterioro cognitivo y la presencia de síndrome metabólico, obesidad y niveles elevados de marcadores inflamatorios, como la proteína C reactiva (CRP), la interleucina-6 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). La obesidad en la mediana edad se ha asociado con un aumento del 50% en el riesgo relativo de demencia en la vejez.

Comentario

En resumen, la evidencia científica sugiere que el deterioro cognitivo, la alteración en la función ejecutiva y la demencia en el contexto de diabetes mellitus y síndrome metabólico son el resultado de la interacción de múltiples factores, incluyendo la hiperglucemia, la resistencia a la insulina, el estrés oxidativo, la disfunción microvascular, la inflamación crónica, la obesidad, la hipertensión y la dislipidemia. Estas condiciones reflejan un descontrol metabólico persistente a lo largo del tiempo.

Se recomienda realizar una evaluación (cribado o cernimiento) para la disfunción cognitiva leve (MCI) en los adultos mayores de 65 años en la evaluación inicial y de forma anual. La detección e intervención temprana en el síndrome metabólico y la diabetes pueden modificar factores que aceleran el deterioro cognitivo, promoviendo así un envejecimiento cerebral saludable y una vida independiente y productiva. Actualmente, las intervenciones dirigidas a mejorar la disfunción microvascular cerebral y el deterioro cognitivo en la diabetes representan un área activa de investigación, con el potencial de generar estrategias terapéuticas innovadoras.

Referencias

1. González H, Tarraf W, et al. Glycemic Control, Cognitive Aging and Impairment Among Diverse Hispanic Latino Individuals. Diabetes Care. 2024: 47(7): 1152-1165.
2. Sorice GP, et al: Insulin Resistance impairs Cognitive Performance in Healthy Subjects at Risk for DM. Diabetes. 2018;67: p1830.
3. Moheet A; Impact of Diabetes in Cognitive Function and Brain Structure. Ann NY Acad Sci. 2015, September. 1353: 60-71.
4. Rawlins AM, et al. Diabetes in Midlife and Cognitive Change over 20 years: cohort study. Ann Intern Med. 2014;161: 785-793.
5. Stehower CDA; Microvascular Dysfunction and Hyperglycemia. Diabetes. 2018; 67: 1729-1741.
6. Van Bussel FC, Backes WH, Hofman PA, et al. Microvasculature, Parenchyma and Memory in Diabetes type 2; Diabetes Care. 2015; 3: 876-882.
7. Van Sloten TT, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020. Online March 2, 2020.