El efecto incretina en diabetes mellitus tipo 2:
Utilidad clínica de las más recientes investigaciones
Jorge de Jesús, MD, FACE
Endocrinólogo
Ex-Presidente de la Sociedad Puertorriqueña
de Endocrinología y Diabetología
La diabetes tipo 2 es una enfermedad poligénica y multifactorial
La importancia de los estudios para descifrar el genoma humano y lo que se conoce como el estudio de asociación genómica amplia (Genome Wide Association Studies, GWAS) radica en que han aumentado mucho la información y la posibilidad de detectar cambios genéticos que nos pueden predisponer a la diabetes tipo 2.
Al presente, se reconocen cerca de 65 polimorfismos de nucleótidos simples (variación en la cadena de DNA que compone el genoma que determina rasgos humanos) asociados al desarrollo de diabetes tipo 2 y obesidad. La investigación de estos está centrada en buscar las funciones específicas en los procesos metabólicos asociados al riesgo de diabetes tipo 2. La determinación de riesgo de diabetes por estudios genéticos está disponible al público[[2]] (ver Figura 1). Al estudiar estas variaciones genéticas hay que tener mucho cuidado con su interpretación ya que los múltiples factores ambientales y mecanismos diversos en el desarrollo de la enfermedad no hacen que una variante genética se manifieste clínicamente.
Uno de los mejores ejemplos entre la interacción del factor genético y el ambiente lo tenemos en las variaciones genéticas del factor de transcripción 7 L2 (TCF7L2).[[1]] Estas se han asociado con el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 en varios grupos étnicos. Hay variaciones específicas que pueden aumentar el riesgo de desarrollo de diabetes. Casos heterocigóticos pueden tener hasta 1,5 más riesgo que la población general y en los homocigotos esto aumenta a más del doble. Esta variación es, hasta hoy, el factor genético de más importancia para el desarrollo de diabetes tipo 2.
En los estudios para buscar prevenir la diabetes tipo 2, en los grupos de alto riesgo se ha podido minimizar el progreso a diabetes tipo 2 cuidando y controlando los hábitos alimenticios y haciendo ejercicio en forma regular, lo que indica que la genética inclina, pero no necesariamente determina. El factor de transcripción TCF7L2 está íntimamente ligado al desarrollo de linajes de órganos y tiene un rol importante en adipogénesis y miogénesis, así como en el desarrollo de las isletas pancreáticas y de la respuesta de las células beta a las incretinas.
Las incretinas son hormonas intestinales que se producen al ingerir carbohidratos. Cuando comemos hay un grupo de señales que anticipan la secreción de insulina y la supresión de glucagón. El efecto de estas incretinas está disminuido en el paciente diabético tipo 2 (Figura 3:).
Desde hace décadas se sabía de estos factores hormonales intestinales, pero solo recientemente se han podido caracterizar y sintetizar estas hormonas para estudios y uso clínico.
Cuando se estudian los niveles de incretinas (GLP-1 y GIP) en individuos que poseen la variante de TCF7L2, se encuentra una producción de incretinas similar a la del grupo de control, pero la respuesta de la célula beta a las incretinas esta disminuida (Fig. 4).
Esto lleva a pensar que en algún proceso (tal vez desde la formación embrionaria) se desarrollaron alteraciones en la célula beta y su respuesta a las incretinas circulantes.
A pesar de que el mecanismo específico para el desarrollo de diabetes aún no está del todo claro, tenemos suficiente evidencia de que las variaciones en el factor TCF7L2 predisponen significativamente a diabetes tipo 2. El estímulo de la célula beta con la incretina GLP-1 está presente a pesar de estar disminuido. Esto hace que podamos utilizar terapias basadas en incretinas para tratar estos casos. También se abre una ventana de oportunidad para considerar tratamientos basados en incretinas para la prevención de la diabetes en estos casos (no indicado por FDA), si es que pudiéramos identificarlos.
El efecto de las incretinas sobre las células beta y alfa del páncreas depende del nivel de glucosa en sangre. La estimulación pancreática de la insulina depende de los niveles de glucosa sanguíneo; por eso su uso terapéutico no está asociado con hipoglucemia. (En la Figura 5 se presenta este concepto, usando GLP-1).
Los peptidos identificados como incretinas son GLP- 1 (glucagon like peptide) y GIP (glucose dependent insulinotropic peptide):
GIP tiene una función variable, dependiendo de los niveles de glucosa del individuo (estudios en individuos normales sin diabetes). Si la glucosa está baja, estimula al glucagón para así aumentar la producción hepática de glucosa y evitar la hipoglucemia. Si la glucosa está alta, estimula al páncreas a producir insulina, participando así en la homeostasis de la glucosa en no diabéticos. El futuro del tratamiento de la diabetes se está enfocando en poder personalizar el tratamiento de acuerdo al defecto fisiopatológico que tenga el paciente. Si podemos identificar el defecto genético, podremos también utilizar terapias que puedan ser más efectivas para un particular paciente.
Resumen
Se han hecho grandes avances en la identificación del genoma humano. Hay variaciones genéticas que predisponen a individuos de diferentes grupos étnicos a diabetes tipo 2. La identificación de variaciones genéticas en nuestros pacientes podría ser determinante en la terapia a seleccionar para lograr éxito en el tratamiento. La variación genética del factor de transcripción TCF7L2 es uno de los más importantes polimorfismos genéticos asociados con el riesgo de desarrollar diabetes melitus tipo 2.
(En un próximo artículo resumiremos las terapias para diabetes tipo 2 basadas en incretinas. Hay productos muy interesantes y próximos a salir al mercado, por lo que vale que nos familiaricemos con ellos para utilizarlos en el paciente más idóneo).
Palabras clave: diabetes mellitus; polimorfismo del factor de transcripción TCF7L2; GWAS, genome wide variations; incretinas; célula beta; GLP-1, glucagon like factor-1.
Referencias -# Allison A Vorderstrasse, Alex Cho; Corrine Voils, Lori A Orlando; Clinical Utility of genetic Risk Testing in Primary Care: The example of type 2 Diabetes. Personalized Medicine 2013 ;10 (6) 549-563. -# Type 2 Diabetes and TCF7L2; Ali Torkamani, PhD; chief Editor: Bruce Buehler, MD. -# Florez et al NEJM, 2006. -# Nauck M et al. Diabetologia, 1986. -# Villareal et al. Diabetes, 2010. -# Astrupa et al. Lancet, 2009.
