Enfermedad del hígado graso en personas con infección por VIH

Nelson Vallejo Almeda, MD
Medicina Interna, AAHIVS
Director Médico, Clínica HIV, Hospital Julio Palmieri Arroyo
Consultor Cardio-Metabólico, Proyecto CIS Hospital Ryder Humacao
Oficina Privada Las Piedras Tel 787.733.3507

En pacientes con infección de VIH, la principal causa de mortalidad no relacionada con ella es la enfermedad hepática. La patología del hígado graso puede ser de naturaleza alcohólica o no alcohólica. Como el consumo de alcohol es frecuente en personas con VIH, este puede conducir a falta de adherencia a la medicación, a un menor recuento de células CD4+, a una inadecuada supresión viral y a la progresión de la enfermedad.

La patogénesis de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) en individuos con VIH incluye síndrome metabólico, hiperuricemia, lipodistrofia relacionada con VIH, polimorfismos genéticos, medicamentos, VIH en sí y microbioma intestinal. La prevalencia de la NAFLD en personas con infección por VIH varía de un 30% a un 65%.

Introducción

La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) es ahora la segunda indicación principal para el trasplante de hígado en los Estados Unidos y se proyecta que se convierta en la etiología principal en la próxima década.

La esteatohepatitis no alcohólica (NASH) es un subtipo más grave y progresivo de la NAFLD, por lo que se justifican factores de modificación de riesgos más agresivos en individuos con NAFLD.

Las personas con NAFLD no solo tienen un mayor riesgo de mortalidad relacionada con el hígado, sino también de neoplasia maligna por todas las causas y también de enfermedad cardiovascular (13% -30%).
El carcinoma hepatocelular (CHC) puede ocurrir en ausencia de cirrosis, un hallazgo corroborado por el hecho de que la cirrosis estuvo presente en solo el 50% de los participantes en un estudio multicéntrico que comparó la NAFLD con el CHC relacionado con el virus de la hepatitis C (VHC).

Aunque la prevalencia de NAFLD en individuos con infección por VIH puede variar según los estudios, un estudio prospectivo con biopsias encontró que el 55% de los individuos con enzimas hepáticas altas en forma crónica tenían NASH, lo que confirma la importancia de detectar NAFLD en esta población.

Diagnóstico: biopsia y elastografía

La biopsia es la prueba ideal para distinguir NASH de NAFLD, y definir el grado de fibrosis. Sin embargo, su naturaleza invasiva, las posibles complicaciones y su costo impiden su uso universal. Las alternativas para distinguir NASH de NAFLD incluyen la elastografía transitoria (ET) con parámetro de atenuación controlada (CAP) y la elastografía por resonancia magnética (ERM). Con estas se evalúa el grado de fibrosis. La adición de CAP a la elastografía transitoria y de la fracción de grasa de densidad de protones (PDFF) a la MRE permite la medición de la esteatosis.

Hígado graso (por alcohol y enfermedad del hígado graso no alcohólico)

Con la cura efectiva del virus de la hepatitis C (VHC) y con el aumento de las tasas de obesidad, la esteatosis hepática se ha convertido en un factor cada vez más frecuente para la enfermedad hepática en personas con VIH. En general, la esteatosis se puede diferenciar en alcohólica y no alcohólica (NAFLD) y es parte de un espectro de enfermedades que va desde la esteatosis simple hasta la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), la fibrosis y la cirrosis. La NAFLD es más prevalente en pacientes infectados por VIH que en la población general: afecta a más de un tercio de los pacientes monoinfectados con dicho virus). Además, la mitad de los que tenían elevaciones crónicas de aminotransferasa tenían NAFLD en las biopsias. Las personas con VIH tienen factores de riesgo para NAFLD, como un índice de masa corporal (BMI) más alto, resistencia a la insulina, entre otros. Es importante destacar que algunos estudios han demostrado que la NAFLD en pacientes con VIH ocurre con un BMI significativamente más bajo que en aquellos sin VIH.

En particular, recientemente se encontró que NAFLD asociada al VIH no solo se asoció con una alta prevalencia de fibrosis, sino también con una rápida progresión de la fibrosis.1 En las biopsias iniciales, el 43% tenía evidencia de fibrosis hepática, y al año el 30%, empeoró en biopsias repetidas, independientemente de la presencia basal de fibrosis. La tasa de progresión de la fibrosis en la NAFLD asociada al VIH se aceleró en comparación con la encontrada en una revisión sistemática para la NAFLD en la población general. En ese estudio, se encontró que la grasa visceral es un predictor significativo de la presencia y progresión de la fibrosis.

Etiología y patogénesis de la NAFLD

Hay muchos factores de riesgo establecidos para la NAFLD, siendo el principal el síndrome metabólico. Este abarca hipertensión, dislipidemia, aumento de la circunferencia de la cadera y resistencia a la insulina. La adiposidad visceral y la resistencia a la insulina son fuerzas impulsoras bien estudiadas de la NAFLD, con una interacción compleja. En general, la adiposidad visceral contribuye al empeoramiento de la resistencia a la insulina a través de la lipólisis excesiva del tejido adiposo, que puede aumentar los niveles de ácidos grasos libres y citoquinas inflamatorias, además de disminuir los niveles de adiponectina, causando hepatotoxicidad a través de la disfunción mitocondrial y del estrés oxidativo. Otras comorbilidades que se han relacionado con la NAFLD incluyen apnea obstructiva del sueño y síndrome de ovario poliquístico.

La predisposición genética también juega un papel en el desarrollo de la NAFLD. El alelo rs738409 aumenta el contenido de grasa hepática y se ha asociado con marcadores elevados de inflamación hepática. En particular, este alelo es más frecuente en la población hispana, seguido por las poblaciones blancas y afroamericanas, lo que lo convierte en un posible mecanismo para las disparidades raciales en la prevalencia de la NAFLD.

Efectos relacionados con el VIH

El VIH puede infectar directamente a las células hepáticas y a los macrófagos hepáticos (células de Kupffer). La fibrogénesis hepática también puede propagarse por activación inmune de la translocación microbiana asociada al VIH. La lipodistrofia, caracterizada por acumulación central y/o pérdida periférica de tejido adiposo, es común en pacientes con VIH. La lipodistrofia – asociada al VIH– se relaciona con resistencia a la insulina y dislipidemia, y puede ocurrir debido a los efectos directos del VIH, a la terapia antirretroviral (ART) y a la translocación microbiana.

La grasa visceral es proinflamatoria y profibrótica, y la lipólisis del tejido adiposo periférico puede aumentar la afluencia hepática de ácidos grasos libres, lo que lleva a la esteatohepatitis. Además, la translocación microbiana asociada al VIH puede contribuir al desarrollo de la NAFLD por el aumento de resistencia a la insulina, por el contenido de triglicéridos hepáticos y por la inflamación del tejido adiposo.

Papel de la terapia antirretroviral (ART)

Los informes de exposición a la ART y el hígado graso siguen siendo contradictorios. Dos grandes estudios de cohortes, incluido el estudio START, con más de 4,500 participantes, y un estudio de Ding et al, con 3,900 participantes, mostraron que el inicio temprano de la ART se correlacionó con una disminución de la progresión de la fibrosis. Del mismo modo, su interrupción resultó en un aumento de la progresión de la fibrosis. Sin embargo, los estudios también han demostrado que los mecanismos de la fibrogénesis persisten a pesar de la ART, causando lesión hepática relacionada con los medicamentos. Además de la toxicidad mitocondrial, la terapia antirretroviral más antigua puede inducir a una resistencia irreversible a la insulina y a la lipodistrofia, lo que lleva a la esteatosis hepática y al desarrollo de NAFLD, fibrosis y descompensación hepática.

El efavirenz también puede causar lesión mitocondrial, acumulación de lípidos hepáticos y progresión de la esteatosis. Los inhibidores de la transferencia de la cadena de la integrasa (INSTI), que ahora son de primera línea en la mayoría de los regímenes de la ART, pueden asociarse con el aumento de peso. Los datos actuales sobre su impacto en la esteatosis hepática y en la NAFLD son mixtos.

Opciones de tratamiento

Terapias actuales
Las modificaciones en los estilos de vida son la piedra angular del tratamiento para la enfermedad del hígado graso. El ejercicio vigoroso solo, en ausencia de pérdida de peso, ha demostrado una disminución en el desarrollo de NASH. Duplicar la cantidad de tiempo dedicado a realizar ejercicio vigoroso resultó en la disminución del riesgo de fibrosis avanzada. Un metanálisis separado mostró una mejoría en la esteatosis con el ejercicio en ausencia de pérdida de peso. En cuanto a los efectos de la pérdida de peso sobre la NAFLD, la pérdida del 3% al 5% se asocia con mejoras en la esteatosis, la pérdida del 7% o más se asocia con una mejoría en la esteatohepatitis, y la pérdida del 10% o más se asocia con mejoras en la fibrosis y la mayor probabilidad de resolución de la NAFLD. En casos extremos, se puede considerar la cirugía bariátrica. Con respecto a los cambios en la dieta, se sugiere una dieta hipocalórica con una pérdida de peso objetivo de 0.5 a 1.0 kg por semana.

Un limitante importante de muchas de las terapias farmacológicas actualmente disponibles para la enfermedad del hígado graso es que no se han estudiado en individuos con infección por VIH.
En personas no diabéticas, la vitamina E (800 UI/d) condujo a una mejora notable en la histología de la NAFLD, pero no en la fibrosis. La decisión de tratar con vitamina E debe individualizarse y discutirse con el paciente, considerando el riesgo de enfermedad cardiovascular con NAFLD contra algunos riesgos potenciales por su uso. El uso de pioglitazona, una tiazolidindiona, causó mejoría en la esteatosis, la inflamación lobular y el score de su actividad (NAS), pero no logró alcanzar el criterio de resolución, ni de mejorar la fibrosis.

Terapia para la fibrosis hepática

• Maraviroc: este inhibidor de CCR5 bloquea la acumulación de colágeno y ECM en las células estrelladas y mejora o mitiga el desarrollo de marcadores de fibrosis hepática en la coinfección VIH-VHC;
• Cenicrivoric (CVC): de manera similar, en un ensayo de fase 2, los pacientes con VIH tratados con este antagonista dual CCR5 y CCR2 mostraron una mejoría significativa en los biomarcadores de fibrosis hepática en comparación con el uso de un régimen basado en efavirenz; y
• Tesamorelina: este análogo liberador de hormona de crecimiento –administrado s.c./1xd y aprobado por la FDA para la lipodistrofia en VIH– es una terapia emergente para la NAFLD asociada al VIH. Debido a las perturbaciones en la secreción de la hormona de crecimiento en personas con VIH, se produce aumento de peso y acumulación de grasa abdominal. Esta restaura la secreción endógena de hormona de crecimiento pulsátil y reduce la adiposidad visceral al estimular la lipólisis en pacientes con VIH.

Comentario

Para tratar y prevenir el hígado graso y la progresión a fibrosis se deben considerar, en primer lugar, las modificaciones en los estilos de vida: dieta y actividad física. El tratamiento a largo plazo con tesamorelina también disminuyó notablemente los marcadores de actividad de células T y monocitos/macrófagos, lo que sugiere una reducción en la activación inmune y la inflamación sistémica en pacientes con VIH y NAFLD. Otras clases de agentes para la NAFLD o la reducción de la fibrosis hepática están en evaluación activa (por ejemplo, agonistas del FXR, agonistas de los receptores de la hormona tiroidea) en poblaciones no infectadas por VIH, y también muestran resultados prometedores, pero aún faltan estudios en personas que viven con VIH (PLWHIV).

Referencias

1. Fourman LT, Stanley TL, Grinspoon SK. Clin Infect Dis. 2021 Mar 1;72(5):909.