SUPLEMENTO SPED

Investigando la lipoproteína (a):

Un blanco en ascenso para la intervención clínica

La lipoproteína (a) [Lp(a)] ha cobrado relevancia como un marcador de riesgo cardiovascular de creciente importancia, destacándose por su asociación con eventos cardiovasculares adversos y enfermedades ateroscleróticas. A diferencia de otras lipoproteínas, los niveles de Lp(a) están determinados genéticamente, lo que resulta en una variabilidad significativa en la población y complica su evaluación estandarizada. Más allá de su papel como biomarcador, la Lp(a) está emergiendo como un objetivo terapéutico prometedor. El desarrollo de estrategias dirigidas a reducir sus niveles podría transformar el manejo de pacientes con alto riesgo cardiovascular, consolidando a esta lipoproteína como un foco de investigación clave en el ámbito de las enfermedades metabólicas.

Características y función de la lipoproteína(a)

La Lp(a) es una lipoproteína estructuralmente similar a las lipoproteínas de baja densidad (LDL), pero con una fracción adicional de apolipoproteína B unida covalentemente a la apolipoproteína(a) [Apo(a)]. Esta última, una proteína similar al plasminógeno, confiere a la Lp(a) características trombogénicas, aterogénicas y proinflamatorias, lo que sugiere un impacto patológico en múltiples sistemas.

Aunque su función fisiológica sigue en debate, se ha postulado que la Lp(a) podría participar en la cicatrización de heridas. Sin embargo, muchas personas presentan niveles indetectables de Lp(a), lo que pone en cuestión la relevancia de esta función. Se estima que entre el 20% y el 25% de la población mundial tiene niveles elevados de Lp(a).

Factores que influyen en los niveles de Lp(a)

Los niveles de Lp(a) están determinados genéticamente, con poca o ninguna influencia de factores ambientales o del estilo de vida, alcanzando su nivel máximo alrededor de los 5 años de edad.

No obstante, diversas condiciones pueden modificar sus niveles. Se ha observado un incremento de Lp(a) en enfermedades inflamatorias, embarazo, hipotiroidismo, terapia con hormona de crecimiento y enfermedad renal. Por otro lado, sus niveles tienden a disminuir en la fase aguda de enfermedades graves, en mujeres posmenopáusicas bajo terapia hormonal, en el hipertiroidismo y en enfermedades hepáticas. Por ello, se recomienda medir los niveles de Lp(a) bajo condiciones metabólicas estables.

La Lp(a) como factor de riesgo cardiovascular

La Lp(a) se ha establecido como un factor de riesgo causal independiente para la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) y la estenosis valvular aórtica calcificada. Esta asociación está respaldada por estudios epidemiológicos, ensayos prospectivos y análisis de randomización mendeliana.

Existen variaciones raciales en los niveles de Lp(a): las personas de ascendencia africana presentan
concentraciones significativamente más altas en comparación con individuos de ascendencia caucásica o asiática. En la población hispana, los niveles de Lp(a) son similares a los de la población caucásica; sin embargo, dentro de este grupo, aquellos con ascendencia amerindia presentan niveles más bajos que aquellos con ascendencia africana occidental.

Estudios recientes han demostrado una fuerte correlación entre los niveles de Lp(a) y la proteína C-reactiva de alta sensibilidad (PCR), lo que sugiere un posible vínculo entre inflamación y riesgo cardiovascular, abriendo nuevas oportunidades para la investigación y el desarrollo de estrategias terapéuticas dirigidas a Lp(a).

Genética y medición de Lp(a)

La variabilidad en el tamaño de la Lp(a) dentro de la población se atribuye a un polimorfismo en el gen LPA, específicamente en la repetición del dominio Kringle IV tipo 2 de Apo(a). Se ha observado que una isoforma más grande de Apo(a) se asocia con concentraciones plasmáticas más bajas de Lp(a) y viceversa, lo que ha dificultado el desarrollo de ensayos estandarizados para su cuantificación.

Actualmente, la Lp(a) se mide en nanomoles por litro (nmol/L), que indica el número de partículas, o en miligramos por decilitro (mg/dL), que mide la concentración de masa. La medición en nmol/L está alineada con los estándares de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Sin embargo, la relación entre masa y peso molecular varía entre individuos, lo que dificulta la conversión exacta entre mg/dL y nmol/L.

Puntos de corte y riesgo cardiovascular

No existe un consenso universal sobre los umbrales de riesgo de Lp(a). Sin embargo, varias sociedades
médicas han propuesto puntos de corte:

• American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA):
  ≥50 mg/dL (≥125 nmol/L);
• Canadian Cardiovascular Society (CCS):
  ≥50 mg/dL (≥100 nmol/L);
• European Atherosclerotic Society (EAS):
  o Normal: <30 mg/dL (<75 nmol/L). o Intermedio: 30-50 mg/dL (50-125 nmol/L). o Alto riesgo: >50 mg/dL (>125 nmol/L); y
• National Lipid Association (NLA):
  >50 mg/dL (>100 nmol/L).

Tratamientos y nuevas estrategias terapéuticas

A pesar de la importancia de reducir los niveles de Lp(a), los tratamientos hipolipemiantes actuales no han demostrado ser efectivos en este objetivo, con la excepción de los inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina 9 (PCSK9). Ensayos clínicos como ODYSSEY y FOURIER han mostrado resultados prometedores en la reducción de Lp(a) mediante estos tratamientos dirigidos, lo que sugiere un posible cambio en el enfoque terapéutico de las enfermedades cardiovasculares.

Nuevos agentes en desarrollo han demostrado eficacia en la reducción de Lp(a), entre ellos:

• Pelacarsen: un oligonucleótido antisentido dirigido contra Apo(a); y
• Muvalaplin: un ARN silenciador de Apo(a);
  Sin embargo, aún se investiga si la reducción de Lp(a) con estos fármacos se traduce en una disminución significativa del riesgo cardiovascular.

Comentario

La Lp(a) no solo es un biomarcador relevante en la evaluación del riesgo cardiovascular, sino que también representa un objetivo terapéutico con un creciente interés en la investigación clínica. A medida que se desarrollan nuevas estrategias para su manejo, se espera que la Lp(a) desempeñe un papel clave en la prevención y el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares, brindando oportunidades innovadoras para mejorar la salud cardiovascular a nivel global.

Referencias

1. Simantiris S, Antonopoulos AS, Papastamos C, et al. Lipoprotein(a) and inflammation- pathophysiological links and clinical implications for cardiovascular disease. J Clin Lipidol, 2023;17: 55-63.
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4. Yeang C, Karwatowska-Prokopczuk E, Su F, et al. Effect of Pelacarsen on Lipoprotein(a) Cholesterol and Corrected Low-Density Lipoprotein Cholesterol. J Am Coll Cardiol. 2022 Mar 22;79(11): 1035-1046.
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