La patología y su rol en lainmunoterapia

Inmunología del cáncer

El sistema inmunológico humano tiene el potencial de atacar las células cancerosas para eliminarlas, ya que el cáncer, como enfermedad sistémica, es capaz de inducir una respuesta inmunológica. Las células cancerosas, malignas o tumorales carecen de ciertas proteínas en su superficie –que están presentes en las células normales o benignas– y, en cambio, expresan antígenos tumorales. Estas propiedades permiten su reconocimiento como agentes extraños que deben ser destruidos mediante un proceso similar al que nuestro cuerpo utiliza para combatir infecciones virales.

Evasión del sistema inmunológico

El proceso por el cual las células malignas evitan ser reconocidas y destruidas por el sistema inmunológico se fundamenta en 2 mecanismos principales:

1. Evitar su reconocimiento: las células tumorales pierden la expresión de los antígenos tumorales, que son utilizados por el sistema inmunológico para su reconocimiento y destrucción; y
2. Promover un microambiente tumoral inmunosuprimido:
   • a. Se promueve la producción de moléculas como la interleucina 10 (IL-10), que suprimen la actividad del sistema inmunológico en el área circundante al tumor; y
   • b. Las células tumorales pueden expresar proteínas características de células benignas, adoptando la apariencia de células normales, lo que les permite evadir el reconocimiento como células malignas

Inmunoterapias

Las inmunoterapias son tratamientos dirigidos a reforzar la respuesta inmunológica del paciente de cáncer, con el propósito de que su cuerpo ataque de manera más eficiente a las células tumorales. Pueden aplicarse a diversos tipos de cáncer, como los tumores sólidos (por ejemplo, cáncer de colon, seno, estómago, pulmón, entre otros) o los hematológicos (como linfomas, leucemias, etc.);
Algunas de las inmunoterapias más comunes son:

• Inhibidores de punto de control inmunitario;
• Terapia de transferencia de células T;
• Anticuerpos monoclonales;
• Moduladores del sistema inmunológico; y
• Vacunas de tratamiento contra el cáncer.

Biomarcadores relevantes para la inmunoterapia

Estos son moléculas biológicas cuya expresión se evalúa para identificar a los pacientes que podrían beneficiarse de un tratamiento con inmunoterapia. Algunos de los biomarcadores más relevantes son:

• Proteína PD-L1: normalmente se expresa por algunas células benignas para evitar ser atacadas por el sistema inmunológico. En algunas células tumorales, esta proteína se expresa como parte del mecanismo de evasión inmunológica;
• Sistema de reparación de ADN (MMR): un sistema compuesto por 4 proteínas (MLH1, MSH2, PMS2 y MSH6) que reparan errores producidos durante la síntesis de ADN;
• Inestabilidad de microsatélites (MSI): desviaciones del patrón normal de los microsatélites (secuencias repetidas de nucleótidos) en un individuo, como resultado de defectos en el sistema de MMR; y
• Carga mutacional tumoral (TMB): mide el número de mutaciones genéticas en el tumor.
  Estas pruebas pueden realizarse en diversos tipos de muestras, tales como sangre, médula ósea, tejidos y citologías.

Rol del médico patólogo

1. Diagnóstico y clasificación de los tumores:
   • Examen histopatológico: el análisis del tejido (biopsias o muestras quirúrgicas) es el primer paso para identificar el tipo y subtipo de tumor;
   • Identificación del microambiente tumoral: la evaluación del microambiente tumoral (incluida la presencia de células inmunológicas como células T y macrófagos) puede influir en la respuesta del tumor a la inmunoterapia; y
   • Preservación del tejido: durante el proceso de diagnóstico, es crucial preservar las muestras para futuras pruebas terapéuticas, en especial si la muestra es limitada en tamaño;
2. Solicitud e interpretación de biomarcadores:
   • Los biomarcadores predictivos de inmunoterapia, como PD-L1, MMR y MSI, ya se han establecido como pruebas de rutina en muchos laboratorios de patología, mientras que otros biomarcadores aún están en fase exploratoria.
     • o La expresión de PD-L1 puede medirse en células tumorales o en células inmunológicas dentro del microambiente tumoral, dependiendo del tipo de tumor. La expresión elevada de PD-L1 suele asociarse con una mejor respuesta a inhibidores de puntos de control inmunológico, como atezolizumab, avelumab, durvalumab, nivolumab o pembrolizumab; y
     • o MMR y MSI: hay 2 métodos principales para detectar defectos funcionales en el sistema de reparación del ADN (MMR): inmunohistoquímica para las 4 proteínas de MMR (MLH1, MSH2, PMS2 y MSH6) y pruebas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para detectar MSI. Los tumores con MSI alto (MSI-H) tienen más probabilidades de responder a inhibidores de puntos de control inmunológico, como pembrolizumab; y
   • Otros biomarcadores / perfiles de expresión genética.
     • La secuenciación de nueva generación (NGS) es útil para identificar mutaciones, fusiones de genes y otras alteraciones moleculares que pueden predecir cómo responderá un tumor a inmunoterapias específicas. Un uso emergente de NGS es la medición de la carga mutacional tumoral (TMB), siendo el melanoma, el cáncer de pulmón y el cáncer de vejiga los que tienen la mayor prevalencia de mutaciones; y
     • o El perfil genético del tumor se puede utilizar para detectar mutaciones o alteraciones específicas (por ejemplo, EGFR, ALK, BRAF) que podrían influir al elegir la inmunoterapia;
3. Monitoreo de la respuesta a la inmunoterapia: mediante la comparación de muestras tumorales antes, durante y después del tratamiento, se pueden detectar cambios en la histología del tumor e infiltración de células, lo que sugiere cómo está respondiendo el tumor al tratamiento. Esto puede ayudar al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas; y
4. Investigación: también juegan un rol clave en la identificación de nuevos biomarcadores el estudio del comportamiento tumoral y la manera como este evade la detección inmunitaria.

Conclusión

Los patólogos desempeñan un rol importante en la inmunoterapia. Además de proporcionar el diagnóstico de los tumores y la evaluación de las características moleculares e inmunológicas, ofrecen información crucial para guiar las decisiones terapéuticas.

Referencias

• Lantuejoul S, et al. (2023). Current challenges and practical aspects of molecular pathology for thoracic oncology. Virchows Archiv. https://link.springer.com/article/10.1007/s00428-023-03651-1
• Xu Y, Yin X, et al. (2024). Unveiling the landscape of pathomics in personalized immunotherapy for lung cancer. Frontiers in Oncology. https://www.frontiersin.org/journals/oncology/articles/10.3389/fonc.2024.1432212/full