ONCOLOGÍA

Mieloma múltiple:

Últimos avances en su tratamiento

Alexis M. Cruz Chacón, MD
Hematólogo Oncólogo especialista en Trasplante de Médula Ósea de pacientes adultos
Director Médico, Programa de Trasplante de Médula Ósea, Hospital Auxilio Mutuo
Director, Unidad de Leucemia, Centro Compresivo de Cáncer de la UPR

El mieloma múltiple es una malignidad hematológica cuyo tratamiento es un gran reto, pues ninguna de las terapias aprobadas disponibles en la actualidad se considera curativa. El mejor entendimiento de esta enfermedad en la última década ha dado paso a la creación de nuevos fármacos, igual o más efectivos que los tratamientos tradicionales y que representan una promesa de mejores resultados en el futuro.

Conceptos básicos sobre mieloma múltiple

El mieloma múltiple (MM) representa el 10% de las malignidades hematológicas y predomina en adultos (edad promedio: 69 años). Según las últimas estadís-ticas publicadas por el Registro del Centro Compren-sivo de Cáncer de la Universidad de Puerto Rico, en el periodo 2010-2014 hubo 1,330 diagnósticos de mieloma múltiple, lo que representa un 19% de los diagnósticos de malignidades hematológicas.

El MM se caracteriza por la infiltración de células plasmáticas en la médula ósea, que produce una proteína monoclonal en suero y/u orina (pico monoclonal o M-spike) compuesta por cadenas pesadas (IgG, IgA, IgM) y/o cadenas ligeras (kappa, lamba) de inmunoglobulina. Para el diagnóstico de MM, debe haber una proteína monoclonal en suero sobre 3 g/dL o una infiltración de células plasmáticas en médula ósea mayor de 10%. La evaluación inicial cuando se sospecha MM requiere múltiples pruebas de laboratorio, incluyendo electroforesis de proteína con inmunofluorescencia en suero y orina, niveles de cadenas pesadas y ligeras en suero y colección de orina de 24 horas para proteína. Las células plasmáticas pueden producir exclusivamente cadenas ligeras de inmunoglobulina (kappa, lambda) que debido a su pequeño tamaño no pueden ser detectadas como una proteína monoclonal en suero por la electroforesis, pero sí midiendo sus niveles en suero o en una colección de orina (proteínas de Bence Jones). Se requiere de una biopsia de médula ósea y de estudios de imagen para detectar lesiones óseas o plasmacitomas. Las manifestaciones clínicas más comunes en MM son lesiones osteolíticas sintomáticas (70%), anemia (30%), insuficiencia renal (20-25%) e hipercalcemia (15-20%). Para estos síntomas se utiliza el acrónimo inglés CRAB (Calcium; Renal insufficiency; Anemia; Bone lesions). Ante cualquiera de estos hallazgos clínicos, el MM se considera sintomático. Algunos pacientes con MM se mantienen sin ningún síntoma ni manifestación de enfermedad, lo que se conoce como MM asintomático o quiescente. Hay factores pronósticos importantes en los pacientes de MM como la edad, el estado general (condición física, funcional y comorbilidades), citogenética y respuesta al tratamiento inicial.

Tratamiento inicial

Por muchos años el consenso fue que un paciente con MM solo debía tratarse al tener síntomas (CRAB). Sin embargo, los estudios han identificado a un grupo de pacientes con MM asintomáticos que tienen un mayor riesgo de progresión y que también se benefician de comenzar un tratamiento inmediato luego del diagnóstico. Las características de este grupo de pacientes son: infiltración de células plasmáticas en médula ósea ≥60%, proporción de cadenas ligeras de inmunoglobulina anormales ≥100 (kappa o lambda) y presencia de alguna lesión ósea focal en MRI.

Por muchos años, el tratamiento estándar de primera línea para el MM ha sido la terapia de inducción seguida por la consolidación con trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) autólogos. El plan de tratamiento inicial depende de si el paciente se considera o no un candidato a trasplante, lo que no debe basarse solo en la edad, sino también en factores importantes como la condición física, el estado funcional y las comorbilidades. Los estudios han demostrado que los mayores de 70 años tienen una mayor tasa de mortalidad por TPH autólogo. En los últimos años, la aprobación de agentes de inmunoterapia ha dado paso a mejores opciones de tratamiento para quienes no son candidatos a TPH autólogo. Uno de estos agentes es daratumumab, un anticuerpo monoclonal contra el receptor CD38 en las células plasmáticas y ya aprobado en varias combinaciones con otros agentes.

Antes, la terapia de inducción consistía en una combinación de quimioterapia y/o esteroides en dosis elevadas. Con los nuevos conocimientos se ha dado paso a nuevas terapias biológicas y moleculares igual de efectivas que la quimioterapia tradicional, pero que actúan de forma más directa con menos toxicidad y efectos secundarios. Estos se agrupan por su mecanismo de acción y son los inhibidores del proteosoma, los inmunomoduladores y los anticuerpos monoclonales. Estos se utilizan en distintas combinaciones que han demostrado eficacia en diversos ensayos clínicos, tanto en primera línea como en recaídas. Gracias a su incorporación en los protocolos de inducción, se han logrado mejores tasas de remisión completa (RC) pre y postrasplante. Esto ha llevado a una revolución en el tratamiento de MM.

Los inhibidores de proteosomas bloquean la acción de los proteosomas que son complejos celulares que descomponen proteínas. Muchas de estas proteínas son factores proapoptóticos, lo que permite la activación de la muerte celular programada en células neoplásicas que dependen de la supresión de las vías de apoptosis. En esta clase están bortezomib (subcutáneo), carfilzomib (intravenoso) e ixazomib (oral). Estos son de suma importancia en el tratamiento de pacientes que se consideran de alto riesgo por la presencia de anormalidades citogenéticas específicas.

Los inmunomoduladores (IMiDs) son análogos de la talidomida y tienen un mecanismo de acción múltiple que incluye la inducción de apoptosis directa frente a células tumorales malignas, la interferencia con las interacciones del tumor con el micromedioambiente celular en la médula ósea y el aumento de respuesta inmune antitumoral por linfocitos T citotóxicos y las células NK (naturales asesinas). Tienen mayor actividad inmunomoduladora y mejor perfil de seguridad que la talidomida. Los dos IMiDs disponibles son lenalidomida y pomalidomida.

Los anticuerpos monoclonales (MoAb) se han integrado recientemente al tratamiento del MM. Estos prometen convertirse en parte esencial de la terapia pues añaden un efecto terapéutico a la célula tumoral (CDC, ADCC o ADCP) y al sistema inmunológico, mejorando significativamente la efectividad del tratamiento sin aumentar su toxicidad. El primer MoAB aprobado para el MM fue elotuzumab, dirigido contra SLAMF-7 (signalling lymphocytic activating molecule family member 7). Esta molécula es expresada por las células NK, que son activadas por la unión del anticuerpo monoclonal y las células plasmáticas sobre las que elotuzumab ejerce un efecto antitumoral. Está aprobado en combinación con lenalidomida o pomalidomida con dexametasona para pacientes que han recibido 1 a 3 líneas de tratamiento previas.

El otro MoAb aprobado es daratumumab, dirigido contra la glicoproteína CD38, presente en la superficie de las células plasmáticas. Su acción no es solo antitumoral por su citotoxicidad directa (CDC, ADCC, ADCP), sino también tiene efectos directos sobre las células efectoras del sistema inmunológico, como la activación de linfocitos T. Ha sido aprobado como parte de varias combinaciones para el tratamiento inicial y las recaídas. Los MoAbs se incorporarán cada vez más a los algoritmos terapéuticos que representan la nueva visión en el tratamiento de MM.

Trasplante de médula ósea

El TPH autólogo es parte del tratamiento estándar en pacientes del MM con buena respuesta a la terapia de inducción inicial o de rescate luego de una recaída. Se debe mencionar que para MM el TPH autólogo no es curativo. Su beneficio está en prolongar la sobrevida libre de enfermedad. Una estrategia implementada actualmente para prolongar este periodo es la utilización de los nuevos fármacos como terapias de mantenimiento postrasplante. Los pacientes que sufran una recaída a un año o más luego de un TPH autólogo y que respondan a un tratamiento de rescate pueden considerarse para un segundo TPH autólogo.

Los resultados obtenidos en MM gracias a las nuevas terapias biológicas y moleculares, en conjunto con el potencial de utilización de estos agentes para terapias de mantenimiento han creado controversia de si aún es necesario realizar un TPH autólogo como parte del tratamiento inicial de MM. Estudios clínicos para contestar esto demuestran que la tasa de sobrevida libre de enfermedad aún sigue siendo mayor en los pacientes que se realizan un TPH autólogo. Se recomienda que todo paciente diagnosticado con MM sea referido en la etapa temprana de su tratamiento a un especialista en trasplante de médula ósea.

La mayoría de los estudios de TPH alogénico en MM
–con terapias de condicionamiento mieloablativas– demostraron una tasa de recaída similar a la lograda con TPH autólogo, pero con más alta mortalidad. Los mejores resultados con TPH alogénico se han logrado en pacientes jóvenes con enfermedad de alto riesgo con regímenes de intensidad reducida y realizando previamente un TPH autólogo para lograr una mejor disminución de la carga tumoral. Actualmente, TPH alogénico en MM es experimental y no debe ofrecerse fuera de un estudio clínico.

Terapias celulares

El tratamiento conocido como CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-Cells) es una terapia celular en la que se extraen linfocitos o células T del paciente y se modifican en el laboratorio para que ataquen células cancerosas más efectivamente. Con biotecnología se añade a los linfocitos T el gen para expresar un receptor especial (receptor de antígeno quimérico o CAR –Chimeric Antigen Receptor– que se une a una proteína específica de las células cancerosas del paciente. En el laboratorio se producen grandes cantidades de células T con CAR, las que luego se administran al paciente mediante infusión.

La terapia CAR-T viene mostrando resultados prometedores en pacientes con MM que no han respondido previamente a ninguna línea de tratamiento. En MM este tratamiento está dirigido al receptor BCMA (B-cell Maturation Antigen) presente en las células plasmáticas malignas. Este tratamiento incluso ha sido capaz de producir respuestas completas en pacientes con enfermedad avanzada que han recibido múltiples líneas de tratamiento y sin otras opciones terapéuticas, por lo que podría llegar a convertirse en un futuro en una estrategia curativa.

Conclusión

Los descubrimientos y avances en MM siguen dando lugar a nuevas terapias que son igual de efectivas y menos tóxicas que los tratamientos tradicionales. Sin embargo, MM es aún una condición incurable. Deben esperarse los resultados y seguimiento a largo plazo de estudios en los que se comparan los tratamientos clásicos frente a las nuevas terapias para poder definir la efectividad de ambos. La integración de las nuevas terapias con los tratamientos tradicionales –incluyendo el TPH y el desarrollo de las nuevas terapias celulares– podrían representar la esperanza de mejores resultados en el futuro y una posible cura del MM.

Referencias

1. Hideshima T, Richardson P, et al. The proteasome inhibitor PS-341 inhibits growth, induces apoptosis, and overcomes drug resistance in human multiple myeloma cells. Cancer Res 2001; 61 (7): 3071-6.
2. Davies FE, Raje N, Hideshima T, Lentzsch S, Young G, Tai YT, et al. Thalidomide and immunomodulatory derivatives augment natural killer cell cytotoxicity in multiple myeloma. Blood 2001; 98 (1): 210-6.
3. Weiner LM, Murray JC, Shuptrine CW. Antibody based immunotherapy of cancer. Cell. 2012;148(6):1081-4.
4. Krejcik J, Casneuf T, Nijhof IS, Verbist B, et al. Daratumumab depletes CD38+ immune regulatory cells, promotes T-cell expansion, and skews T-cell repertoire in multiple myeloma. Blood. 2016;128(3):384-94.
5. Hamed RA, et al. Current status of autologous stem cell transplantation for multiple mieloma. Blood Cancer J (2019) 9:44.
6. Susanibar SP, et a. Chimeric antigen receptor T cell immunotherapy for multiple myeloma: Am J Hematol. 2019 May;94(S1): S28-S33.