Nuevas terapias basadas en incretinas en diabetes tipo 2:

Agonistas duales del receptor de GIP y de GLP-1

Jorge De Jesús, MD, FACE
Endocrinólogo Clínico

Las incretinas son hormonas intestinales que se secretan ante el estímulo de la ingesta de alimentos.

Se ha demostrado que en el paciente diabético tipo 2 existen defectos en la acción de secreción y de metabolismo de las incretinas. Estos defectos contribuyen al estado de hiperglucemia que es característico de la diabetes tipo 2.

Tratamiento con GLP-1 RA

En los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 el tratamiento con agonistas del receptor de péptido similar al glucagón (GLP-1 RA) ha permitido una importante estrategia terapéutica al contribuir a mejorar los niveles de glucosa. Este beneficio terapéutico se logra por diferentes mecanismos:

• Se estimula la secreción de insulina dependiente de los niveles de glucosa;
• Se reduce la secreción de glucagón; y
• Se disminuye la velocidad del vaciamiento gástrico.

Estos agentes farmacológicos (GLP-1 RA) se han asociado también con la reducción del apetito y con la pérdida de peso. Para el tratamiento, es de suma importancia que se incremente la dosis de forma gradual ya que, de esa manera, se pueden evitar en ciertos casos algunos de los efectos secundarios como las náuseas, los vómitos o la diarrea. Sin embargo, esto no es fácil. En muchas ocasiones se convierte en un reto poder llegar a la dosis terapéutica adecuada con las menores consecuencias de dichos efectos no deseados, que pueden llevar inclusive a que algunos pacientes descontinúen la terapia.

Por otro lado, existe también la limitación que, inclusive tomando las dosis máximas recomendadas, no todos los pacientes pueden llegar a las metas de tratamiento que se desea alcanzar.

Alternativa para lograr el mejor tratamiento

Un nuevo enfoque que pudiese permitir una mejor efectividad de la terapia con los agonistas de GLP-1 es el tratamiento utilizando combinaciones con agentes farmacológicos agonistas del receptor de GIP.

Algunas características de GIP:

• Se sabe que el GIP es otra incretina secretada en el intestino y que su acción insulinotrópica es dependiente de los niveles de glucosa;
• El GIP es una incretina responsable de la mayoría de los efectos postprandiales de estimulación de la secreción de insulina en los individuos normales. El GIP tiene efectos adicionales diferentes a las acciones del GLP-1 RA;
• El GIP tiene una acción importante en el metabolismo del tejido graso, de los carbohidratos y de los lípidos;
• Los efectos del GIP regulan la captación de glucosa, la lipólisis y la actividad de la lipasa lipoproteica;
• En el cerebro, el GIP activa neuronas localizadas en áreas diferentes a las que activa GLP-1. (En experimentos realizados en ratas, se administró GIP directamente al cerebro de estos animales, observándose que con este procedimiento se inhibía la ingesta de alimentos).

Uso combinado de GIP y de GLP-1 RA

La administración de agonistas del receptor de GLP-1 y de GIP puede tener efectos antieméticos y contribuir de esa manera a una mejor tolerancia de GLP1-RA, siempre y cuando se indiquen en forma combinada.

El uso de agonistas combinados de los receptores de GIP y GLP-1 podría tener efectos complementarios en el metabolismo, sin que empeoren los efectos indeseados gástricos que se atribuyen a los agonistas de GLP-1. En estudios llevados a cabo en pacientes con diabetes tipo 2 administrando agonistas de GIP y GLP-1, se han observado resultados beneficiosos en la glucemia con una significativa mejor tolerancia que cuando se había utilizado el agonista GLP-1 solo.

Como una nueva alternativa, un agonista dual de los receptores de GIP y de GLP1 puede estar disponible para administración subcutánea, una vez a la semana.

Comentario

Los resultados con la nueva terapia basada en incretinas con agonistas duales del receptor de GIP y de GLP-1 en pacientes con diabetes tipo 2 han demostrado eficacia y tolerabilidad.

Se espera que el desarrollo en esta dirección continúe y que otros productos como este puedan estar disponibles para contribuir en el gran reto que es el tratamiento de la diabetes tipo 2.

Referencias

• Frías JP, Nauck MA, Van J, Benson C, Bray R, et al. Efficacy and tolerability of tirzepatide, a dual glucose-dependent insulinotropic peptide and glucagon-like peptide-1 receptor agonist in patients with type 2 diabetes: A 12-week randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate different dose-escalation regimens. Diabetes Obes Metab. 2020 Jun;22(6):938-946.
  doi: 10.1111/dom.13979.