Testosterona y mortalidad:

Seguridad cardiovascular con el uso de reemplazo de testosterona

Diferentes estudios epidemiológicos han demostrado –en las poblaciones estudiadas– una relación inversa entre los niveles de testosterona endógenos que produce el hombre y el riesgo de mortalidad. La mortalidad cardiovascular cae dentro de las primeras causas de muerte en estos grupos, pero las malignidades y las enfermedades respiratorias son asimismo relevantes.

Producción de testosterona y edad

Sabemos que la producción de testosterona en el varón varía de acuerdo a su edad. Hay un primer pico de producción en la gestación y, luego, brevemente, después del nacimiento. Antes de la pubertad la producción de testosterona se mantiene en niveles bajos hasta que, por la activación de impulsos cíclicos hipotalámicos, comienza la producción testicular de testosterona y de espermatozoides, características de la pubertad. Una vez que se llega a la etapa adulta y hasta los 40 años, los niveles de testosterona se mantienen dentro de niveles óptimos. Después de los 40 años comienza una disminución gradual en la producción de esta hormona. El 25% de los hombres mayores de 75 años tienen niveles de testosterona considerados en el rango hipogonádico.

Los efectos de la testosterona se manifiestan por la estimulación de receptores androgénicos (AR) y de receptores estrogénicos (ER). La testosterona sufre modificaciones al convertirse en dihidrotesterona, y al aromatizarse se convierte en estrógeno. En el varón estos efectos genómicos van a ser responsables de las características secundarias que le distinguen. La testosterona tiene también efectos no genómicos. Se sabe, por experimentos en animales, que la testosterona tiene un efecto vasodilatador. Tiene efectos beneficiosos en la producción de óxido nítrico a nivel del endotelio y también efectos relajantes a nivel del músculo liso de las arterias.

Testosterona en diabéticos

En varones diabéticos que además están hipogonádicos, la administración o reemplazo de testosterona mejora la resistencia a la insulina. Sería entonces lógico pensar que administrar testosterona a pacientes hipogonádicos va a mejorar su estado cardiovascular y, por ende, su mortalidad. Este ha sido un eje de controversia que ha levantado una bandera “roja” en ciertas poblaciones, principalmente en pacientes sobre los 60 años o en aquellos que han tenido eventos cardiovasculares recientes.

Aumento en la utilización de testosterona

Con las nuevas formulaciones para el reemplazo de testosterona y con los anuncios que las compañías farmacéuticas diseñan para el público en general, la utilización de estos productos ha aumentado en forma exponencial. Así, en los Estados Unidos las ventas de productos de reemplazo de testosterona se han incrementado en un 65% en los últimos 4 años. Datos similares han sido publicados en Inglaterra y otros países europeos. El número de recetas, que en 2010 era de 1,3 millones, se elevó a 2,3 millones en 2013. El 70% de las recetas fue para hombres entre los 40 y los 64 años, grupo que registró el mayor aumento del uso de estos productos.

Estudios y opiniones variadas

Hay varios estudios publicados recientemente que establecen la posibilidad de que el reemplazo de testosterona pueda ser nocivo o poco seguro para poblaciones de hombres envejecientes y/o personas con compromiso de una enfermedad cardiovascular.

Pero también hay estudios que indican lo contrario:

• The Seattle Study: hizo un análisis retrospectivo de veteranos (1031 casos) mayores de 40 años con niveles consistentemente bajos de testosterona total (menos de 259 ng/dl). El resultado observado al ser tratados estos hombres era favorable en términos de riesgo de muerte si se comparaba con varones con las mismas características pero que no fueron tratados con testosterona. En este estudio tampoco se observó diferencia en la mortalidad por cáncer de próstata entre los hombres en tratamiento y los no tratados; y

• Bamsley type 2 diabetes study: encontró resultados favorables en mortalidad y concluyó que es beneficioso el reemplazo de testosterona en poblaciones de hombres diabéticos con niveles de testosterona baja. Se especula que el beneficio pudiera ser mediado por efectos como la reducción de la grasa corporal, el mejoramiento en la resistencia a la insulina y hasta los posibles efectos favorables en el sistema inmune.

El asunto de la seguridad cardiovascular se ha tornado recientemente en un foco importante en la controversia. El estudio “TOM Trial” (Adverse events associated with testosterone administration: Basaria 2010) avivó la controversia pues los varones envejecientes, frágiles y con complicaciones médicas múltiples tuvieron más eventos cardiovasculares cuando recibieron reemplazo de testosterona. Los resultados adversos precipitaron la decisión de detener el estudio. Una observación importante que se ha hecho sobre este estudio es que el nivel de testosterona al que se pretendía llevar al sujeto era comparable con niveles de hombres jóvenes y no con los niveles considerados como “normal para la edad.”

Para estar en posición de tomar decisiones clínicas, es necesario analizar los estudios en que se reemplaza la testosterona a un nivel adecuado para la edad y solo cuando el paciente tiene niveles consistentemente bajos de testosterona con síntomas sexuales, según lo define The Endocrine Society.

Aunque los resultados de múltiples estudios sobre este tema no arrojan evidencia de que el reemplazo de testosterona en hombres hipogonádicos cause eventos cardiovasculares (siempre y cuando las dosis utilizadas se encuentren dentro del rango fisiológico), la FDA enfatiza que se utilicen estos productos según la indicación y para el paciente que realmente los necesita. Estas guías están claramente establecidas en las publicaciones de The Endocrine Society.

Comentario

La evidencia en torno a la seguridad cardiovascular es todavía insuficiente. Se necesitan más estudios controlados y bien diseñados para aclarar este importante tema. Desde el punto de vista clínico, mi recomendación es ser aún más cautelosos en el uso de estos productos en pacientes con alto riesgo cardiovascular o que hayan sufrido eventos vasculares en meses recientes.

Referencias

• FDA Advisory Panel Urges Restrictions in testosterone use: Miriam E. Tucker. September 18,2014; Medscape.
• Testosterone Therapy Linked With adverse CVD events: Michael O’Riordan. November 2013.
• Testosterone and Mortality: Vakkat Muraleedhara, T Hugh Jones. Clin Endocrinol. 2014;81(4):477-487.