Trastornos musculoesqueléticos pediátricos:

Impacto de las variantes genéticas de significancia incierta en su diagnóstico

Onix Reyes Martínez, MD
Ortopeda Pediátrico
Bryan Cotto Caro.

Resumen

La clasificación tradicional de condiciones genéticas como dominantes autosómicas o recesivas autosómicas excluye a menudo algunas variantes genéticas cuya significancia clínica es incierta. Estas variantes de significancia incierta (VUS) presentan desafíos en el diagnóstico y tratamiento de pacientes pediátricos con síndromes genéticos con síntomas y sin diagnóstico certero.

Este estudio cualitativo analizó variantes genéticas en 31 pacientes pediátricos con síntomas musculoesqueléticos sin una etiología clara usando el software INVITAE Moon™ y paneles específicos para desórdenes esqueléticos, osteogénesis imperfecta y trastornos neuromusculares. Se clasificaron variantes según directrices del Colegio Americano de Genética Médica y Genómica. Se exploraron correlaciones entre síntomas clínicos y VUS.

El estudio identificó el gen GALC en tres pacientes con parálisis cerebral, sugiriendo un posible vínculo con la condición, a pesar de su clasificación benigna. Además, el gen ATL1 mostró una variación recurrente en dos de estos pacientes, indicando posibles marcadores genéticos asociados. Estos hallazgos subrayan la necesidad de estudios adicionales para entender mejor las diversas mutaciones genéticas y las complejas redes biológicas que llevan a síntomas musculoesqueléticos en niños.

Introducción

Tradicionalmente, las condiciones genéticas se clasifican en dominantes autosómicas o recesivas autosómicas, donde la patología surge de anomalías en una o en ambas copias cromosómicas. No obstante, esta clasificación ha demostrado ser insuficiente, ya que las pruebas genéticas modernas revelan un espectro más amplio de anomalías, desde la ganancia o pérdida de cromosomas enteros hasta cambios en un solo nucleótido que afectan la producción de proteínas celulares. Tres casos vienen a la mente, donde una copia anómala en un solo cromosoma de una condición recesiva puede presentar patología evidente. La dominancia parcial, la penetrancia incompleta y la heterocigosidad compuesta son algunos ejemplos que representan casos distintos que no se alinean con la clasificación clásica de mutaciones genéticas. Las variantes de significancia incierta (VUS) son un claro ejemplo de las causas de estas limitaciones. Estas variantes se identifican cuando un análisis genético detecta una anomalía, pero no está claro si esta variante está asociada a una condición de salud específica. La mayoría de las nuevas variantes genéticas aún no se pueden clasificar definitivamente como causantes de enfermedades (según la División de Medicina Genómica en el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano).3

Actualmente, existe una brecha significativa en el conocimiento sobre las VUS, lo que dificulta la correcta identificación de síndromes genéticos y la implementación de estrategias preventivas. Estudios previos han mostrado que solo una pequeña fracción de las VUS se resuelve con el tiempo, lo que complica la capacidad de los profesionales de salud para brindar tratamientos adecuados y desarrollar medidas preventivas.

Estudio y metodología

Este estudio cualitativo incluyó a 31 pacientes pediátricos de entre 1 y 18 años con síntomas musculoesqueléticos sin un diagnóstico definitivo. Los pacientes fueron seleccionados cumpliendo con criterios que incluían síntomas musculoesqueléticos significativos y múltiples VUS. Se excluyeron pacientes sin registros clínicos de fracturas recurrentes o síntomas significativos, así como aquellos sin el consentimiento informado de los tutores.

Se extrajo ADN genómico de muestras de sangre periférica y se analizó utilizando el software INVITAE Moon™, que emplea paneles especializados para desórdenes esqueléticos, osteogénesis imperfecta y trastornos neuromusculares. Las variantes genéticas se clasificaron de acuerdo con el marco de clasificación Sherloc, basado en las directrices del Colegio Americano de Genética Médica y Genómica/Asociación para la Patología Molecular (ACMG/AMP). Las variantes se categorizaron como patogénicas, probablemente patogénicas, benignas, probablemente benignas o VUS. Se investigaron las VUS para explorar posibles correlaciones con los síntomas clínicos observados. Se cumplió con los estándares éticos de la Declaración de Helsinki. Algunas limitaciones fueron el tamaño reducido de la muestra, la corta duración del estudio y las complejidades en la interpretación de las VUS.

Resultados

Se identificó el gen GALC en tres pacientes, dos compartían la variación c.1685T>C (p.Ile562Thr), mientras que el tercero tenía una variación diferente. Aunque el gen GALC está clasificado como benigno, los tres pacientes tenías diagnóstico de parálisis cerebral, sugiriendo un posible vínculo entre esta mutación y la condición. Esto indica que la variante, a pesar de su clasificación, podría estar asociada con la manifestación clínica observada.

Además, dos pacientes con GALC mostraron una variación recurrente en el gen ATL1 (c.740A>G (p.His247Arg), sugiriendo posibles marcadores genéticos asociados con los síntomas. Cada paciente presentó en promedio 4.2 VUS, lo que indica que los síntomas musculoesqueléticos podrían estar relacionados con mutaciones genéticas aún no comprendidas completamente.

Conclusión y relevancia

Esto destaca la complejidad de las contribuciones genéticas a los trastornos musculoesqueléticos pediátricos y la importancia de reevaluar las VUS para mejorar la precisión diagnóstica. Estos hallazgos subrayan la necesidad de más investigaciones para entender las mutaciones genéticas implicadas en estos trastornos. También, proporcionan una base para futuras investigaciones que puedan ofrecer una visión más clara sobre cómo las VUS afectan los trastornos musculoesqueléticos en niños.

Avanzar en la investigación genética y la interpretación de las variantes genéticas es crucial para desarrollar diagnósticos precisos y tratamientos personalizados, mejorando así la atención y los resultados para los pacientes en ortopedia pediátrica.

Referencias

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